Raumzeitliche Steuerung der Genexpression
Die Zellen des Bluts und des Immunsystems stammen von einem gemeinsamen Vorfahren, der hämatopoetischen Stammzelle (HSZ), die im Knochenmark zu finden ist. Die HSZ-Differenzierung in reife Blutzellen hängt von der spezifischen Genexpression je nach Zelltyp und Entwicklungsstadium ab. Erreicht was das durch die integrierte Wirkung von Transkriptionsfaktoren, die an Promotoren, Enhancer sowie weitere regulatorische Elemente im Genom binden. Promotoren sind neben Genen zu finden, während die Enhancer viel vereinzelter und oft weit weg von den Zielgenen liegen. Nun verdichten sich die Beweise, dass der Kontakt zwischen entfernter liegenden Enhancern und Promotoren durch Chromatinlooping vermittelt wird, bei dem diese Regionen in unmittelbare Nähe gebracht werden und die Bindung von Transkriptionsfaktoren vereinfacht wird. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts GENOMIC INTERACTIONS (B-cell development and gene regulation in three dimensions) wollte man die Wechselwirkungen zwischen Promotoren und Enhancern im Verlauf der hämatopoetischen Entwicklung kartieren. Im Sinne dieses Ziels führten Wissenschaftler eine Genomanalyse von hämatopoetischen Stammzellen sowie späteren Nachkommen mittels Chromatin-Immunpräzipitationssequenzierungs- und RNA-Sequenzierungsplattformen durch. Die generierten Daten mündeten neben der Kartierung von offenen Chromatin- und RNA-Expressionsprofilen in der Erstellung von Enhancer-Maps über die B-Zell-Entwicklung sowie die Entwicklung myeloider Zellen. Die Resultate belegten eine deutliche vorhergehende Etablierung von B-Zell-verwandten Enhancern in frühen Vorläuferzellen, die jedoch funktionell inaktiv blieben. Nun muss zusätzliche Arbeit in Transkriptionsfaktor-Knockout-Mausmodelle gesteckt werden, um die Mitwirkung dieser Enhancer in der frühen lymphoiden Entwicklung in vollem Umfang aufzuklären. Überdies hat das Konsortium ein Protokoll zur Kartierung von Wechselwirkungen zwischen Promotoren und Enhancern auf genomweiter Ebene unter Einsatz weniger Zellen erstellt. Insgesamt bringen uns die Untersuchungsbefunde in dem Erkenntnisprozess, auf welche Weise transkriptionale Netzwerke die Entwicklungsschritte im Rahmen der B-Zell-Differenzierung vorantreiben, und das insbesondere im Zusammenhang mit jenen den Promoter-Enhancer-Kontakt vermittelnden weitreichenden genomischen Interaktionen, einen Schritt weiter. Außerdem weisen die Resultate auf mögliche funktionelle Konsequenzen genetischer Varianten in Regionen hin, die mit komplexen genetischen Merkmalen oder Erbkrankheiten assoziiert sind.
Schlüsselbegriffe
regulatorisches Element, Transkriptionsfaktor, Chromatinlooping, GENOMIC INTERACTIONS, B-Zelle
