Les facteurs génétiques des effets indésirables des médicaments
Les effets indésirables, qui sont souvent à l'origine du non-respect ou de l'arrêt de thérapies vitales, représentent l'une des principales causes de mortalité chez les patients hospitalisés. Les connaissances actuelles sur les prédispositions génétiques aux effets indésirables sont limitées. Le consortium de scientifiques européens PREDICTON-ADR, financé par l'UE, a étudié les bases génétiques des lésions musculaires et des angio- œdèmes provoqués par les médicaments utilisés pour gérer le risque cardiovasculaire. PREDICTION-ADR s'est principalement intéressé aux effets indésirables de deux classes de médicaments couramment prescrits: les statines et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI). L'objectif était d'optimiser la gestion des maladies cardiovasculaires avec les médicaments actuellement utilisés. Il est à noter que les scientifiques ont développé des outils pour identifier les patients susceptibles de subir des effets indésirables. En mettant au point des outils génétiques de prévision de la réaction aux médicaments, ils ont combiné des analyses statistiques à un séquençage de dernière génération pour découvrir des nouveaux biomarqueurs permettant de prévoir les effets indésirables avec une spécificité et une sensibilité élevées. Ces nouveaux marqueurs ont dû être validés avec des échantillons tirés de la population générale et dans le cadre d'essais cliniques, qui ont été suivis par les étapes conduisant à la commercialisation des outils de diagnostic. Les chercheurs ont procédé à un séquençage de l'exome, qui a été complété par une importante étude de cas de contrôle pour l'angio-oedème dû aux ACEI et la myopathie induite par les statines. Les données obtenues ont été analysées avec le logiciel d'interaction TAXONOMY 3, ce qui a permis de démonter une capacité de prédiction de 85 % pour la myopathie et de 84 % pour l'angio-oedème. Des variants rares et courants ont été trouvés à la fois pour les variants pharmacogénétiques et immunogénétiques. Ils comprenaient en particulier une nouvelle famille de gènes immunomodulateurs, les récepteurs de type immunoglobine leucocytaire, liés aux douleurs musculaires induites ou non par les statines. En ce qui concerne l'angio-oedème, les résultats ont mis en évidence un rôle des canaux potassiques dans les effets secondaires des médicaments ACEI, le plus courant étant la toux. Le génotype homozygote LILR Asp247 est par conséquent fortement associé à un risque accru d'effets indésirables associé à une intolérance aux statines. Les tests individuels pour un médicament se heurtent à des obstacles en termes de rentabilité et il est clair qu'un test préventif à l'échelle du génome constituerait une étape majeure pour résoudre le problème des effets indésirables. Dans plusieurs centres cliniques européens, PREDICTION-ADR a entrepris des études plus approfondies pour mettre en œuvre et évaluer l'impact des tests pharmacogénétiques sur les résultats thérapeutiques.
Mots‑clés
Effets indésirables des médicaments, pharmacogénétique, PREDICTION-ADR, statines, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
