Der Genetik der unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf der Spur
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen führen oft zu schlechter Therapietreue und zum Abbruch lebenswichtiger Therapien und sind somit eine der Haupttodesursachen bei Krankenhauspatienten. Gegenwärtig ist das Wissen über eine mögliche genetische Prädisposition für unerwünschte Arzneimittelwirkungen begrenzt. Das von der EU finanzierte Konsortium europäischer Wissenschaftler PREDICTON-ADR untersuchte die genetische Basis von Muskelschäden und Angioödemen, die Folge von Arzneimitteln sind, die zur Behandlung von kardiovaskulären Risiken eingesetzt werden. Schwerpunkt von PREDICTION-ADR waren unerwünschte Arzneimittelwirkungen von zwei häufig verschriebenen Wirkstoffklassen: Statinen und ACE-Hemmern (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors). Ziel war eine Optimierung der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit den momentan eingesetzten Medikamenten. Zudem arbeiteten die Wissenschaftler an der Entwicklung von wichtigen Werkzeugen, um Patienten identifizieren zu können, bei denen wahrscheinlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten werden. Bei der Entwicklung von genetischen Instrumenten zur Vorhersage des Ansprechens auf Arzneimittel entdeckte man durch Sequenzierung der nächsten Generation in Kombination mit statistischer Analyse neuartige Biomarker, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit hoher Spezifität und Empfindlichkeit vorhersagen zu können. Die neuen Marker mussten anhand bevölkerungsbezogener Stichproben und klinischer Studien validiert werden. Dann folgten Schritte zur Kommerzialisierung der Diagnosewerkzeuge. Die Exomsequenzierung wurde im Rahmen einer großen Fall-Kontroll-Studie über das ACEI-Angioödem und die statininduzierte Myopathie erfolgreich abgeschlossen. Die Datensätze wurden mittels der Interaktionssoftware TAXONOMY 3 analysiert und demonstrierten eine Vorhersagekraft von 85 % bzw. 84 % für Myopathie und Angioödem unter Beweis. Man fand sowohl für pharmakokinetische als auch für immungenetische Varianten seltene und übliche Varianten. Im Einzelnen enthielten sie eine neuartige immunmodulatorische Genfamilie, die Leukozyten-Immunglobulin-like Rezeptoren (LILRs), bei statininduzierten und statinunabhängigen Muskelschmerzen. Die Resultate bei Angioödem verdeutlichten eine Rolle der Kaliumkanäle bei Nebenwirkungen von ACEI-Arzneimitteln einschließlich der häufiger anzutreffenden Hustenreaktion. Daher ist der homozygote LILR Asp247-Genotyp stark mit einem erhöhten Risiko auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen verbunden, die mit Statin-Intoleranz assoziiert sind. Während einzelne Tests an einem einzelnen Wirkstoff Probleme in Bezug auf die Wirtschaftlichkeit aufwerfen, ist es offensichtlich, dass präventive Tests gesamter Genome ein wichtiger Schritt wären, um diese zu überwinden. PREDICTION-ADR initiierte an mehreren europäischen klinischen Zentren weitere Untersuchungen zur Umsetzung und Bewertung der Auswirkungen von pharmakogenetischen Tests anhand von Therapieergebnissen.
Schlüsselbegriffe
unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Pharmakogenetik, PREDICTION-ADR, Statine, Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer, ACE-Hemmer
