Genetyczne podłoże niepożądanych działań leków
NDL często prowadzą do osłabienia lub przerwania ważnych terapii i stanowią jedną z głównych przyczyn śmierci hospitalizowanych pacjentów. Obecna wiedza na temat możliwych genetycznych predyspozycji do NDL jest dość ograniczona. Z tego powodu finansowane z funduszy UE europejskie konsorcjum naukowe PREDICTON-ADR zbadało genetyczne podstawy uszkodzeń mięśni i obrzęku naczyniowego powodowanych przez leki przeciwdziałające chorobom układu krążenia. Uczestnicy projektu PREDICTION-ADR skupili się na działaniach niepożądanych wywoływanych przez dwa najczęściej przepisywane rodzaje leków: statyny i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors). Celem zespołu było zoptymalizowanie metod leczenia chorób sercowo-naczyniowych przy użyciu obecnie stosowanych leków. Co ważne, naukowcy chcieli też opracować narzędzia pozwalające identyfikować pacjentów, u których mogą wystąpić działania niepożądane. Proces tworzenia narzędzi przewidujących uwarunkowaną genetycznie reakcję na leki obejmował identyfikację nowych biomarkerów przy użyciu technologii sekwencjonowania nowej generacji oraz analiz statystycznych do przewidywania NDL z wysokim stopniem swoistości i czułości. Nowe markery wymagały weryfikacji na próbkach danych z populacji oraz w toku badań klinicznych, po których podjęto działania zmierzające do komercjalizacji tych narzędzi diagnostycznych. Naukowcom udało się przeprowadzić sekwencjonowanie eksomowe w dużym badaniu kliniczno-kontrolnym zarówno dla obrzęku naczyniowego wywoływanego przez ACEI, jak i miopatii indukowanej przez statyny. Przeprowadzona przez oprogramowanie TAXONOMY 3 analiza zbiorów danych wykazała zdolność predykcyjną na poziomie 85% dla miopatii i 84% dla obrzęku. Znaleziono również rzadkie i wspólne warianty dla obu odmian farmakokinetycznych i immuno-genetycznych. W szczególności zidentyfikowano nową rodzinę genów immunomodulacyjnych oraz receptorów LILR (leukocyte immunoglobulin-like receptors) będących markerami bóli mięśniowych indukowanych statyną oraz niezależnych od statyny. Wyniki uzyskane dla obrzęku naczyniowego uwydatniły rolę kanałów potasowych w występowaniu działań niepożądanych po podaniu ACEI, w tym kaszlu będącego najczęstszym powikłaniem. Oznacza to, że homozygotyczny genotyp LILR Asp247 jest ściśle powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia NDL związanych z nietolerancją statyny. Przeprowadzanie pojedynczych testów dla każdego leku z osobna nie należy do najtańszych, z tego powodu zapobiegawcze badanie całego genomu będzie olbrzymim krokiem naprzód na drodze do przezwyciężenia tego problemu. Wyniki uzyskane przez zespół PREDICTION-ADR zainspirowały dalsze badania nad wdrożeniem badań farmakogenomicznych w kilku europejskich ośrodkach klinicznych oraz oceną ich wpływu na skuteczność leczenia.
Słowa kluczowe
Niepożądane działanie leku, farmakogenetyka, PREDICTION-ADR, statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny
