La genetica della reazione avversa ai farmaci
Spesso le ADR determinano uno scarso rispetto delle prescrizioni e l’interruzione di terapie vitali; inoltre rappresentano una delle principali cause di morte dei pazienti ricoverati. Attualmente non si sa molto sulla possibile predisposizione genetica alle ADR. Il consorzio PREDICTON-ADR, finanziato dall’UE e composto da scienziati europei, ha indagato sulla base genetica di lesioni muscolari e angioedema derivanti da farmaci utilizzati per tenere sotto controllo il rischio cardiovascolare. PREDICTION-ADR si è rivolto in primo luogo alle ADR inerenti a due classi di farmaci molto prescritte (le statine e gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI)), nell’intento di ottimizzare la gestione della malattia cardiovascolare con medicine di uso corrente. Riveste particolare importanza che gli scienziati abbiano lavorato allo sviluppo di strumenti per identificare i pazienti con probabilità di sviluppare ADR. Lo sviluppo di strumenti per predire la risposta genetica ai farmaci ha comportato la scoperta di nuovi biomarcatori, tramite il sequenziamento di ultimissima generazione in combinazione con l’analisi statistica, al fine di predire in modo molto specifico e sensibile le ADR. Era necessario validare nuovi marcatori in campioni di dati e di sperimentazioni cliniche su base di popolazione, per poi procedere alle fasi intese alla commercializzazione degli strumenti diagnostici. È stato compiuto il sequenziamento dell’esoma nel quadro di un vasto studio caso-controllo, sia per l’angioedema ACEI, sia per la miopatia indotta da statina. I dataset sono stati analizzati dal software di interazione TAXONOMY 3, dimostrando la capacità predittiva rispettivamente del 85 % e 84 % per la miopatia e l’angioedema. Sono state rilevate varianti rare e frequenti per entrambe le varianti genetiche farmacocinetiche e immuni, tra cui, in particolare, una nuova famiglia di geni immunomodulatori, i recettori pseudo-immunoglobulina di leucociti (LILR), nel dolore muscolare indotto da statina e indipendente da statina. I risultati relativi all’angioedema hanno evidenziato il ruolo dei canali di potassio negli effetti collaterali di farmaci ACEI, compresa la più comune reazione di tosse. Pertanto, il genotipo omozigote LILR Asp247 è decisamente associato a un maggior rischio di ADR connesso all’intolleranza alla statina. Mentre l’esecuzione singola di test all’inizio di un farmaco individuale si trova ad affrontare ostacoli determinati dall’efficacia dei costi, è chiaro che l’esecuzione di esami preventivi a livello di genoma sarebbe un importantissimo passaggio per superare tale questione. PREDICTION-ADR ha cominciano altri studi per attuare e valutare gli effetti di test di farmacogenomica sugli esiti di terapie in vari centri clinici europei.
Parole chiave
Reazioni avverse al farmaco, farmacogenetica, PREDICTION-ADR, statine, inibitori di enzimi di conversione dell’angiotensina
