Las bases moleculares de la esclerosis múltiple
Los linfocitos T reguladores de tipo 1 (Tr1), un tipo de linfocito T, desempeñan un papel esencial en la EM. La alteración de la producción de linfocito Tr1 es un signo característico de esta enfermedad y, si se induce la producción en un modelo de ratón, se evita la inflamación del SNC. Otra molécula relevante es la interleucina-27 (IL-27), un inductor clave de Tr1 que media sus efectos inmunosupresores. El proyecto TR1 CELLS ha elaborado un análisis detallado de la inducción de Tr1 mediada por IL-27 a fin de identificar dianas susceptibles de manipulación para inhibir la autoinmunidad del SNC. Mediante un análisis con micromatrices de linfocitos Tr1 tratados se identificaron dos factores de transcripción (IRF1 y BATF) necesarios para la diferenciación de Tr1. Los análisis con modelos de ratón con EM indicaron que IRF1 y BATF desempeñan un papel en el desarrollo de la autoinmunidad. Los ratones sin IRF1 no se recuperan tras un brote de la enfermedad sino que empeoran aún más. Las células aisladas de los ratones modificados genéticamente produjeron menor cantidad de IL-10. Además, las células procedentes de ratones sin IRF1 y BATF tratadas in vitro con IL-27 e introducidas en ratones enfermos sin modificar fueron incapaces de inhibir la EM. Por otro lado, los ratones sin IRF padecieron EM de forma espontánea a los seis meses de edad mientras que sus compañeros de camada permanecieron sanos. Los resultados mostraron también que IRF1 y BATF se unen a regiones reguladoras en el locus de IL-10 con una dinámica colaborativa, es decir, la unión de IRF1 depende de la presencia de BATF y viceversa. En conjunto, estos resultados sugieren que IRF1 y BATF son factores pioneros para la diferenciación de los linfocitos Tr1. IRF1 es un factor pionero específico a menor escala, mientras que BATF actúa de forma global. La integración de los datos permitió generar un modelo de regulación transcripcional para los linfocitos sin IRF1 y sin BATF. En los linfocitos Tr1 sin BATF el estado transcripcional se altera enormemente, ya que se ven afectadas numerosas interacciones secundarias de la regulación transcripcional. En TR1 CELLS se ha proporcionado una imagen clara de las interacciones moleculares entre BATF y IRF1, un proceso necesario para la producción de linfocitos Tr1. Dado que en los pacientes con EM se observa un mal funcionamiento de los linfocitos Tr1, este estudio aportará información muy valiosa para el diseño de tratamientos dirigidos.
Palabras clave
EM, linfocito Tr1, TR1 CELLS, IRF1, BATF
