Molekulare Basis der Entwicklung von Multipler Sklerose
Typ-I-regulatorische (Tr1) Zellen, eine Art T-Zelle, spielen zweifellos eine wesentliche Rolle bei MS. Die beeinträchtigte Produktion von Tr1-Zellen ist ein Kennzeichen der Erkrankung, und wenn die Produktion in einem MS-Mausmodell induziert wird, wird eine Entzündung des ZNS verhindert. Ein weiteres wichtiges Molekül ist Interleukin-27 (IL-27), ein Schlüsselinduktor von Tr1, der seine immunsuppressiven Effekte vermittelt. Das Projekt TR1-CELLS führte eine detaillierte Analyse der IL-27-vermittelten Tr1-Induktion durch, um Ziele zu identifizieren, die für die Unterdrückung der Autoimmunität des ZNS manipuliert werden könnten. Mithilfe einer Mikroarray-Analyse von Tr1-behandelten Zellen identifizierten die Forscher zwei Transkriptionsfaktoren, IRF1 und BATF, die für die Tr1-Differenzierung erforderlich sind. An einem Mausmodell für menschliche MS zeigten Tests, dass IRF1 und BATF eine Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunität spielen. IRF1-defiziente Mäuse erholen sich nach Erreichung der Spitze der Erkrankung nicht, sondern verschlechtern sich weiter. Von den Knockout-Mäusen isolierte Zellen produzierten geringere Mengen an IL-10. Bei Übertragen in kranke Wildtyp-Mäuse und nach Behandlung mit IL-27 konnten sowohl IRF1- als auch BATF-defiziente Mäuse MS nicht unterdrücken. Darüber hinaus entwickelten IRF-Knockout-Mäuse im Alter von sechs Wochen spontane Maus-MS, im Gegensatz zu den Wildtyp-Wurfgeschwistern, die gesund blieben. Die Ergebnisse zeigen auch, dass IRF1 und BATF an regulatorische Regionen im IL-10-Locus kooperativ binden – d.h. dass die Bindung von IRF1 vom Vorhandensein von BATF abhängt und umgekehrt. Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass IRF1 und BATF Pionierfaktoren für die Differenzierung von Tr1-Zellen sind. IRF1 ist ein kleinerer/fokussierter Pionierfaktor, während die BATF umfassend agiert. Die Vereinigung von Daten führte zu einem Transkriptionsregulationsmodell für IRF1- und BATF-defiziente Tr1-Zellen. Dies deutet auf einen dramatisch veränderten Transkriptionszustand für BATF-defiziente Tr1-Zellen hin, die durch mehrere Schichten veränderter transkriptioneller regulatorischer Wechselwirkungen vermittelt werden. TR1 CELLS lieferte ein klares Bild des molekularen Wechselspiels zwischen BATF und IRF1, einem für die Produktion von Tr1-Zellen notwendigen Prozess. Da fehlerhafte Tr1-Zellen bei MS-Patienten vorhanden sind, werden die Ergebnisse als Wissensbasis für die gezielte Therapie dienen.
