La base molecolare dello sviluppo della sclerosi multipla
Le cellule regolatorie di tipo I (Tr1) sono una tipologia di cellula T che riveste indubbiamente un ruolo critico nella SM. Una compromessa produzione di cellule Tr1 è un tratto distintivo della malattia e, quando la produzione viene indotta in un modello murino di SM, viene impedita l’infiammazione del SNC. Un’altra molecola importante è l’interleuchina-27 (IL-27), induttore chiave di Tr1, che ne media gli effetti immunosoppressori. Il progetto TR1 CELLS ha prodotto un’analisi dettagliata dell’induzione di Tr1 mediata da IL-27, al fine di identificare bersagli che potrebbero essere manipolati per sopprimere l’autoimmunità del SNC. Mediante analisi con microarray di cellule Tr1 trattate, i ricercatori hanno identificato due fattori di trascrizione (IRF1 e BATF) indispensabili per la differenziazione di Tr1. Servendosi di un modello murino di SM umana, i test hanno indicato che IRF1 e BATF svolgono un ruolo nello sviluppo dell’autoimmunità. Dopo aver raggiunto il picco della malattia, i topi carenti di IRF1 non si riprendono, ma peggiorano ulteriormente. Le cellule isolate da topi knockout hanno prodotto IL-10 in quantità minori. Trasferite in topi di tipo selvatico malati e trattati con IL-27, non sono riuscite a sopprimere la SM in topi carenti sia di IRF1 che di BATF. Inoltre, i topi IRF-knockout hanno sviluppato la SM murina spontanea a sei settimane di vita, rispetto ai compagni di tipo selvatico, rimasti sani. I risultati evidenziano anche che IRF1 e BATF si legano a regioni regolatorie nel locus IL-10 in modo cooperativo: il legame di IRF1 dipende dalla presenza di BATF e viceversa. Nel complesso le prove indicano IRF1 e BATF come fattori pionieri nella differenziazione di cellule Tr1. IRF1 è un fattore pioniere su scala inferiore/focalizzato, mentre BATF agisce globalmente. L’integrazione dei dati ha generato un modello regolatorio trascrizionale per le cellule Tr1 carenti sia di IRF1 che di BATF. Se ne deduce uno stato trascrizionale estremamente alterato per le cellule Tr1 carenti di BATF, mediato da vari livelli di interazioni regolatorie trascrizionali alterate. TR1 CELLS ha tracciato un quadro chiaro dell’interazione molecolare tra BATF e IRF1, quale processo necessario per la produzione di cellule Tr1. Poiché nei pazienti affetti da SM sono presenti cellule Tr1 malfunzionanti, i risultati saranno utili come base di conoscenze per una terapia mirata.
Parole chiave
MS, cellula Tr1, TR1 CELLS, IRF1, BATF
