Les bases moléculaires de la sclérose en plaques
Les lymphocytes T régulateurs de type 1 (Tr-1) font partie des lymphocytes T et ils jouent sans aucun doute un rôle essentiel dans la pathogénèse de la sclérose en plaques. Le dysfonctionnement de la production de cellules Tr1 constitue de fait une caractéristique de cette maladie et lorsque leur production est induite dans un modèle de souris SEP, l'inflammation peut être évitée. Une autre molécule importante est l'interleukine-27 (IL-27) qui joue le rôle d'inducteur de Tr1 et agit sur ses effets immunosuppresseurs. Le projet TR1 CELLS a réalisé une analyse détaillée de l'induction des lymphocytes Tr1 par IL-27 afin d'identifier les cibles qui pourraient être exploitées pour supprimer l'auto-immunité du système nerveux central. En s'appuyant sur l'analyse de micropuces contenant des cellules Tr1, les chercheurs ont pu identifier deux facteurs de transcription, IRF1 et BATF nécessaires à la différenciation en Tr1. Les essais menés sur des souris modèles de la SEP humaine ont montré qu'IRF1 et BATF jouaient un rôle dans le développement de l'auto-immunité. Les souris déficientes en IRF1 ne se rétablissent pas après avoir atteint le pic de la maladie mais souffrent au contraire d'une pathologie encore plus avancée. Les cellules isolées des souris dont le gène IRF1 a été inactivé produisent ainsi des quantités diminuées d'IL-10. Transférées dans des souris de type sauvage, malades d'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) et traitées avec IL-27, les cellules déficientes en IRF1 et BATF sont incapables de supprimer cette sclérose en plaques. Les souris dont l'IRF a été inactivé développent par ailleurs spontanément la SEP murine à l'âge de six semaines par opposition à leurs homologues sauvages qui restent en bonne santé. Ces travaux montrent également que IRF1 et BATF se lient de manière coopérative à des régions régulatrices du locus d'IL-10 - la liaison d'IRF1 dépendant de la présence de BATF et vice versa. Dans l'ensemble, toutes ces données indiquent qu'IRF1 et BATF sont des facteurs pionniers de la différenciation des cellules Tr1. IRF1 étant un facteur pionnier plus local alors que BATF semble agir globalement. L'intégration de ces données a ainsi permis d'obtenir un modèle de régulation transcriptionnel des cellules Tr1 déficientes en IRF1 et BATF. Ce modèle suggère un état transcriptionnel considérablement altéré pour les cellules Tr1 déficientes en BATF, médié par plusieurs niveaux d'interactions régulatrices transcriptionnelles. Le projet TR1 CELLS nous apporte ainsi une image claire de l'interaction moléculaire entre BATF et IRF1, un processus nécessaire à la production des cellules Tr1. Les cellules Tr1 dysfonctionnelles étant caractéristiques des patients atteints de SEP, ces travaux devraient nous permettre de disposer d'une base de connaissances idéale pour une thérapie ciblée.
Mots‑clés
SEP, cellule Tr1, TR1 CELLS, IRF1, BATF
