Neue Forschungsergebnisse zu polyzystischer Nierenerkrankung
Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine erbliche Nierenerkrankung mit einer Prävalenz von über 1:1.000. Dabei entwickeln sich Nierenzysten und führen letztendlich zu terminalem Nierenversagen. Da derzeitige Therapien lediglich die Morbidität und Mortalität senken können und eine wirksame und gezielte Behandlung noch aussteht, sind innovative Ansätze gefragt, um Krankheitsprozesse zu entschlüsseln und neue wirksame Therapien zu entwickeln. Das EU-finanzierte Projekt TRANCYST entwickelte ein multidisziplinäres Ausbildungsprogramm für Nachwuchswissenschaftler in der Forschung und Therapie von ADPKD. Die Forscher generierten verschiedene Tier- (Maus, Zebrafisch) wie auch Zellmodelle, an denen die Krankheitsprozesse untersucht werden können. Die Modelle enthüllten wichtige molekulare Prozesse, mit denen Nierenpolarität und zelluläre Integrität erzeugt und aufrechterhalten werden kann. Mittels Profiling und Screening von Wirkstoffen konnten potenzielle therapeutische Ziele identifiziert und spezifische Defizienzen beim Transport verschiedener gelöster Substanzen in der Niere als Auslöser von ADPKD enthüllt werden. Dieser Prozess findet in der Frühphase der Erkrankung und vor der Entwicklung massiver Zysten statt. Der fehlerhafte Transport geht offenbar auch mit Veränderungen der primären Zilien einher, den Flimmerhärchen auf der Zelloberfläche, die extrazelluläre Signale erfassen. Besonderes Augenmerk galt den beiden Signalwegen PCP (planare Zellpolarität) und Hippo, die bei ADPKD dereguliert sind. Weiterhin reguliert das Protein HNF1b (hepatocyte nuclear factor 1 beta) die Expression mehrerer ADPKD-Gene und ist bei Patienten mit natürlich vorkommenden Mutationen defekt. Genexpressionsanalysen am Mausmodell für die Erkrankung enthüllten eine robuste PKD-Expressionssignatur, die primär mit der Schadensreparatur assoziiert wird. Spezifische Gencluster, die mit Zystenbildung und Progression korrelierten, reagierten auf spezifische Behandlungsansätze und könnten damit wichtige therapeutische Zielstrukturen darstellen. Schließlich wurden mehrere Leitstrukturen für die ADPKD-Therapie identifiziert und Biomarker in Patientenproben entdeckt. Auf dieser Basis wurde ein Urintest entwickelt, mit dem die klinisch relevanten Endpunkte einer ADPKD recht genau prognostiziert werden können. Insgesamt dürften die Ergebnisse von TRANCYST die Früherkennung, genaue Überwachung und Behandlung von ADPKD verbessern.
Schlüsselbegriffe
Polyzystische Nierenerkrankung, Biomarker, TRANCYST, Schaden/Reparatur, HNF1b
