Postępy w badaniach wielotorbielowatości nerek
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD) jest dziedzicznym zaburzeniem funkcji nerek o częstości występowania 1:1000. U pacjentów formują się torbiele nerkowe i powoli rozwija się krańcowa postać choroby nerek. Obecnie dostępna terapia jest zorientowana na ograniczenie chorobowości i śmiertelności, wynikających z tych powikłań, brakuje natomiast skutecznych celowanych metod leczenia. Toteż, konieczne są innowacyjne podejścia, by odkryć mechanizmy, rządzące chorobą i opracować nowe sposoby interwencji. Finansowany z funduszy unijnych projekt TRANCYST polegał na przygotowaniu multidyscyplinarnego programu, pozwalającego przeszkolić młodych naukowców w zakresie badań nad ADPKD i opracowaniu leczenia. Wykonano różne modele zwierzęce (mysz, danio pręgowany) oraz komórkowe, by zbadać mechanizmy, odpowiadające za rozwój choroby. Wyniki ujawniły krytyczne procesy molekularne, zachodzące przez powstaniu i utrzymaniu polaryzacji nerek oraz integralności komórek. Eksperymenty profilujące oraz badania przesiewowe leków pozwoliły wykryć potencjalne cele terapeutyczne. Co więcej, naukowcy odkryli, że ADPKD jest związane ze szczególnymi defektami w transporcie rożnych substancji rozpuszczonych w obrębie nerek. Defekty te pojawiają się na wczesnym etapie rozwoju choroby, zanim wykształcą się masywne torbiele. Zaburzenia transportu wydają się związane ze zmianami rzęski pierwszorzędnej, struktury obecnej na powierzchni komórki, która wykrywa bodźce zewnątrzkomórkowe. Zainteresowanie badaczy szczególnie dotyczyło dwóch szlaków sygnalizacyjnych, mianowicie polaryzacji komórek wyścielających (ang. planar cell polarity - PCP) oraz szlaku Hippo, które ulegają deregulacji w przypadku ADPKD. Ponadto, ekspresja kilku genów ADPKD regulowana przez białko hepacytowego czynnika jądrowego 1 beta (HNF1b) była zaburzona u pacjentów wskutek naturalnych mutacji. Analiza ekspresji genów w mysim modelu choroby ujawniła wyraźną sygnaturę ekspresji PKD, związaną głównie z procesem naprawy uszkodzeń. Określone klastry genów, które korelowały z powstaniem torbieli i rozwojem choroby, reagowały na określone terapie, stając się ważnymi celami terapeutycznymi. Dodatkowo, kilka związków zidentyfikowano jako potencjalne leki w terapii ADPKD. Ostatnim odkryciem naukowców były biomarkery w próbkach, pobranych od pacjentów, oraz prognostyczne badanie moczu, które dokładnie przewiduje kliniczne punkty końcowe w ADPKD. Brane łącznie, rezultaty badania TRANCYST mają potencjał usprawnienia wczesnej diagnostyki, dokładnego monitorowania i leczenia ADPKD.
Słowa kluczowe
Wielotorbielowatość nerek, biomarker, TRANCYST, uszkodzenie/naprawa, HNF1b
