Una nueva ruta de secreción de proteínas
La mayoría de las proteínas secretadas al espacio extracelular siguen una ruta predeterminada que implica su paso al retículo endoplasmático (RE), desde donde son conducidas al aparato de Golgi (AG) en el que son internalizadas en unas vesículas de secreción que se fusionan con la membrana plasmática. Sin embargo, numerosos indicios recientes señalan que algunas proteínas siguen una ruta de secreción no convencional que no requiere la acción de una secuencia peptídica señal para su entrada en la ruta convencional RE-AG. En este contexto, se desconocen los mecanismos responsables de este proceso y aún existen muchas hipótesis al respecto. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea UNPROSEC trabajaron con la proteína intracelular de unión a ácidos grasos 4 (FABP4), una proteína citoplasmática expresada fundamentalmente por adipocitos y cuyos niveles en sangre son muy altos en la obesidad. Esta proteína secretada de forma no convencional controla el metabolismo hepático de la glucosa y favorece la aterosclerosis y la diabetes de tipo 2 en modelos murinos. Su inhibición constituye una estrategia válida para el tratamiento de enfermedades metabólicas. Por tanto, comprender los mecanismos relacionados con la secreción de FABP4 tiene una gran importancia para dilucidar la etiología de enfermedades metabólicas humanas. Los investigadores de UNPROSEC estudiaron la secreción de FABP4, prestando especial atención a los intermediarios vesiculares y las proteínas que participan en el proceso. En este sentido, los análisis bioquímicos y estructurales revelaron que el transporte de FABP4 desde el citosol hasta espacio extracelular está mediado por vesículas de transporte y es independiente de la ruta clásica de secreción y del proceso de autofagia. El equipo descubrió que la alteración de la ruta de endocitosis bloquea el trasiego de FABP4 hacia el interior de las vesículas intermediarias del compartimento endosomal externo. De forma parecida, la alteración del tráfico de proteínas y membrana hacia los lisosomas impide el transporte de FABP4 hacia el interior de las vesículas de transporte en el compartimento endosomal interior, muy cerca de los lisosomas. A grandes rasgos, estos descubrimientos revelaron que FABP4 se transporta a través de la ruta de endocitosis antes de ser liberada por exocitosis de lisosomas de secreción. En conjunto, los resultados del proyecto UNPROSEC resaltan el rango pleiotrópico de los mecanismos implicados en la secreción no convencional de proteínas, lo que pone de manifiesto la plasticidad de los mecanismos moleculares relacionados con el tráfico de proteínas y membrana. Con respecto a FABP4, los resultados del proyecto ayudarán al diseño de futuras estrategias para el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas.
Palabras clave
Secreción de proteínas, UNPROSEC, FABP4, endocitosis, lisosomas