Une nouvelle voie de sécrétion des protéines
La majorité des protéines sécrétées dans l'espace extracellulaire suivent un trajet classique qui implique le réticulum endoplasmique, le complexe de Golgi et des vésicules sécrétoires qui fusionnent avec la membrane plasmique. Cependant, il devient de plus en plus évident que certaines protéines suivent un trajet de sécrétion non conventionnel qui ne demande pas de peptide signal pour l'entrée dans les voies du réticulum endoplasmique et les vésicules de Golgi. Le mécanisme impliqué est encore mal défini et sujet à de nombreuses spéculations. Le projet UNPROSEC financé par l'UE s’est intéressé à la protéine 4 de liaison aux acides gras (FABP4, pour fatty-acid binding protein 4), une protéine cytoplasmique essentiellement exprimée par les adipocytes et dont la concentration augmente avec l'obésité. FABP4 qui est secrétée de manière non conventionnelle, contrôle le métabolisme du glucose dans le foie et favorise l'athérosclérose et le diabète de type 2 chez certaines souris modèles. Son inhibition constitue aujourd’hui une stratégie valable pour le traitement des maladies métaboliques. La compréhension des mécanismes impliqués dans la sécrétion de FABP4 revêt par conséquent une importance fondamentale pour mieux appréhender les maladies métaboliques humaines. Les chercheurs du projet ont ainsi étudié la sécrétion de FABP4 en mettant plus particulièrement l'accent sur les intermédiaires vésiculaires et les protéines impliquées dans le processus. Les analyses biochimiques et morphologiques ont montré que FABP4 était transporté du cytosol vers l'espace extracellulaire par des transporteurs vésiculaires, indépendamment de la voie de sécrétion classique et du processus d'autophagie. Les chercheurs ont observé que l'altération de la voie d'endocytose stoppait le transport de FABP4 à l'intérieur des vésicules intermédiaires du compartiment endosomal précoce. De même, l'altération du transport protéique et membranaire vers les lysosomes stoppe le transport de FABP4 à l'intérieur des transports vésiculaires du compartiment endosomal tardif, à proximité des lysosomes. Ces résultats montrent globalement que FABP4 est transporté par la voie de l'endocytose, avant d’être libéré par exocytose des lysosomes sécrétoires. Au total, les travaux de l'étude UNPROSEC soulignent ainsi la palette pléiotropique des mécanismes impliqués dans la sécrétion non conventionnelle des protéines et la plasticité des mécanismes moléculaires impliqués dans le trafic membranaire et protéique. Concernant plus spécifiquement FABP4, les résultats du projet permettront de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour plusieurs maladies métaboliques.
Mots‑clés
Sécrétion protéique, UNPROSEC, FABP4, endocytose, lysosomes