Neue Möglichkeiten der Proteinsekretion
Die Mehrheit der Proteine im extrazellulären Raum wird entlang eines spezifischen Pfades sezerniert, an dem endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Komplex und mit der Plasmamembran verschmelzende sekretorische Vesikel beteiligt sind. Nun wurde jedoch entdeckt, dass einige Proteine auf einem unkonventionellen Sekretionsweg ohne Signalpeptide in das ER und den Golgi-Apparat eintreten. Dieser Mechanismus ist aber noch kaum erforscht, und es existieren viele Hypothesen. Das EU-finanzierte Projekt UNPROSEC forschte am Fettsäure-bindenden Protein 4 (FABP4), einem zytoplasmatischen Protein, das generell von Adipozyten und bei Adipositas stärker exprimiert wird. Das unkonventionell sezernierte FABP4 kontrolliert den Glukosestoffwechsel in der Leber und förderte bei Mausmodellen Arteriosklerose und Diabetes Typ 2. Seine Hemmung ist eine wirksame Strategie zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, sodass die genauere Erforschung der FABP4-Sekretion wichtige Erkenntnisse zu menschlichen Stoffwechselkrankheiten liefern kann. UNPROSEC untersuchte die FABP4-Sekretion, insbesondere vesikuläre Zwischenprodukte und Proteine, die an dem Prozess beteiligt sind. Biochemische und morphologische Analysen zeigten, dass FABP4 - unabhängig vom klassischen Sekretionsweg und Autophagieprozess - von Vesikeln aus dem Zytosol in den extrazellulären Raum befördert wird. Die Wissenschaftler beobachteten, dass der FABP4-Transport in den Vesikelzwischenprodukten des frühen endosomalen Kompartiments durch Hemmung des Endozytosepfads blockiert werden kann. In ähnlicher Weise hemmt eine Störung des Protein- und Membrantransports zu den Lysosomen den FABP4-Transport in Vesikeln des späten endosomalen Kompartiments in unmittelbarer Nähe der Lysosomen. Die Ergebnisse legen nahe, dass FABP4 zunächst über den Endozytoseweg transportiert und dann durch Exozytose von sekretorischen Lysosomen freigesetzt wird. Damit unterstreicht UNPROSEC das pleiotrope Spektrum an Mechanismen, die an der unkonventionellen Sekretion von Proteinen beteiligt sind, sowie die Plastizität der am Membran- und Proteintransport beteiligten molekularen Maschinen. Hinsichtlich FABP4 werden die Ergebnisse des Projekts künftig neue Behandlungsstrategien für verschiedene Stoffwechselerkrankungen befördern.
Schlüsselbegriffe
Proteinsekretion, UNPROSEC, FABP4, Endozytose, Lysosomen
