Molekulare Einblicke in die Parkinson-Krankheit
Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington gehen mit einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen in bestimmten Bereichen des Gehirns einher. Trotz umfassender Untersuchungen der zugrundeliegenden Ätiologie fehlen immer noch Einblicke in die beteiligten molekularen Mechanismen des Zellverlusts. Wissenschaftler des von der EU finanzierten RECYCLING PARKINSON-Projekts wollten Gene ermitteln, die direkt oder indirekt an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Zu diesem Zweck führten sie bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, die ein sehr gutes Modell zur Untersuchung orthologer Gene ist, ein Vorwärts-Genetik-Screening durch. Die wissenschaftlichen Aktivitäten konzentrierten sich auf die Hypothese, dass synaptische Dysfunktion und insbesondere das Recycling von mit Neurotransmittern gefüllten Vesikeln für die Pathologie dieser Erkrankungen verantwortlich sein könnten. Man isolierte mehr als 85 Mutanten des nichtkanonischen Vesikelrecyclings, die bei der Untersuchung der synaptischen Pathogenese dieser Krankheiten hilfreich waren. Die Forscher stellten interessante Beobachtungen bei den Fliegen an, die eine Mutation im mit Parkinson in Beziehung stehenden Gen Pink1 aufwiesen. Sie entdeckten, dass die Entfernung des mitochondrialen Proteins NOA1 (Nitric Oxide Associated 1) einen positiven Einfluss auf die motorischen Fähigkeiten dieser Fliegen ausübt. Das deutete auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen Pink1 und NOA1 hin, vorausgesetzt, dass sie in Mitochondrien lokalisiert sind und auf demselben Signalweg funktionieren können. In einem weiteren Projektteil überexprimierten die Wissenschaftler Alpha-Synuclein im Nervensystem von Drosophila, einem Protein, das in Lewy-Körpern in den Gehirnen von Parkinsonpatienten vorkommt. Man entdeckte, dass diese Fliegen mangelhafte motorische Fähigkeiten haben, die eine reduzierte Leistungsfähigkeit beim Klettern nach sich ziehen. Im weiteren Screening identifizierte man 19 Mutationen, die diesen Kletterdefekt aufhoben. Die isolierten Gene verschlüsselten mitochondriale Proteine sowie Proteine, die an der Mikrotubulusdynamik und an der Ubiquitinierung beteiligt sind. Insgesamt gewährten die Befunde des RECYCLING PARKINSON-Projekts einen ergiebigen Einblick in die molekularen Mechanismen, die der Synapsendysfunktion und dem neuronalen Zellverlust bei Parkinson zugrundeliegen. In Anbetracht der Tatsache, dass die Behandlungsoptionen für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen keine oder nur eine Art palliative Wirkung haben, bilden diese Resultate die Grundlage für die Erkennung neuer therapeutischer Ziele.
Schlüsselbegriffe
Morbus Parkinson, Parkinson-Krankheit, RECYCLING PARKINSON, synaptische Dysfunktion, Pink1, NOA1
