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MOLECULAR BASIS OF ANTIBIOTIC TRANSLOCATION

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Des découvertes sur les bactéries à Gram négatif pourraient donner un second souffle aux antibiotiques

Dans le cadre d'efforts menés à l'échelle européenne pour combattre la résistance aux antimicrobiens, des chercheurs financés par l'UE et le secteur privé ont apporté un nouvel éclairage sur la façon dont les molécules entrent et sortent des bactéries.

Santé

Une équipe multidisciplinaire de chercheurs européens a produit de nouvelles connaissances sur la façon dont les molécules traversent les parois cellulaires des bactéries et dont les bactéries se défendent en les éliminant. Les résultats du projet TRANSLOCATION pourraient permettre de sélectionner et optimiser des molécules prometteuses susceptibles d'être utilisées pour mettre au point de nouveaux antibiotiques. TRANSLOCATION s'inscrivait dans l'initiative plus large New Drugs for Bad Bugs. Cette plate-forme pilote les efforts de l'UE pour lutter contre la capacité croissante des bactéries à développer une résistance aux attaques. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), ce développement «devient une urgence sanitaire publique qui prend des proportions sans précédent.» «Les individus ont maintenant conscience qu'il risque d'arriver un moment où nous n'aurons pas assez de médicaments pour combattre les infections bactériennes», déclare Mathias Winterhalter, professeur de biophysique à l'Université Jacobs de Brême en Allemagne, coordinateur du projet. Pas assez d'incitations pour produire de nouveaux médicaments Au cours des 30 dernières années, seules deux nouvelles classes d'antibiotiques ont été mises sur le marché. Du fait de la faiblesse du modèle économique associé à la production de ces nouveaux médicaments, seules quelques sociétés pharmaceutiques poursuivent une activité dans ce domaine. L'un des obstacles au développement de nouveaux médicaments est lié au fait qu'on comprend mal comment les molécules pénètrent dans les bactéries. Pour étudier cette question scientifique fondamentale, TRANSLOCATION a mis en place une équipe forte de 150 physiciens, chimistes et microbiologistes cliniques, qui ont été encouragés à collaborer d'une façon inhabituellement ouverte. «À tout moment, chacun doit être prêt à dire aux autres ce qu'il est en train de faire», déclare le Pr Winterhalter. «Vous devez faire confiance aux gens afin qu'ils ne gardent pas leurs recherches secrètes jusqu'à leur publication.» Les boursiers Marie Curie ont pu élucider plusieurs structures de porines pour différentes bactéries à Gram négatif, dont Campylobacter, Vibrio cholera et Enterobacter aerogenes. Les porines sont des protéines membranaires qui forment un pore rempli d'eau à travers la cloison cellulaire externe d'une bactérie. Une voie de recherche prometteuse consiste à explorer la façon dont elles réalisent leur fonction de criblage, en ne laissant passer dans la bactérie que des molécules dont la taille est inférieure à une certaine limite. «Le fait de disposer d'une structure en haute résolution nous a permis d'utiliser la modélisation informatique pour représenter la façon dont les antibiotiques s'introduisent à l'intérieur des porines», commente le Pr Winterhalter. Une auto-défense Les pompes d'efflux, le mécanisme par lequel les bactéries se défendent en expulsant certaines molécules, a constitué un deuxième champ de recherche. L'équipe s'est efforcée d'élucider la façon dont les bactéries reconnaissent ces molécules. «Nos travaux ont permis de comprendre comment les pompes d'efflux fonctionnent pour certaines molécules, comment les bactéries agissent sur elles, l'objectif final étant de pouvoir réaliser un inhibiteur», déclare le Pr Winterhalter. Si les scientifiques trouvaient un moyen d'empêcher les bactéries d'expulser les bonnes molécules, cela pourrait redonner leur efficacité aux antibiotiques existants. Le troisième objectif du projet a été de mettre ses résultats à la disposition des autres scientifiques. L'équipe a utilisé un livre électronique de laboratoire décrivant ses résultats et les méthodes utilisées pour y parvenir. Tous les résultats significatifs ont été publiés dans des revues spécialisées, mais l'équipe travaille actuellement sur une base de données destinée à la mise à disposition gratuite d'informations plus détaillées. «Nous devons être beaucoup plus ouverts, non seulement parce que les contribuables veulent savoir où va leur argent, mais aussi parce que la résolution des problèmes de grande ampleur exige d'en avoir une vision extrêmement large, et que cet objectif exige la contribution d'un grand nombre de personnes», conclut le professeur Winterhalter. Le projet TRANSLOCATION a été financé par l’initiative Innovative Medicines, un partenariat public-privé entre l’UE et le secteur pharmaceutique européen.

Mots‑clés

TRANSLOCATION, résistance antimicrobienne, antibiotiques, bactéries à Gram négatif, porines, pompe d'efflux

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