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Triple negative breast cancer control through synergistic inhibition of EGFR and CDK9 signaling

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Une nouvelle association efficace de médicaments pour traiter le cancer du sein triple négatif

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est une maladie agressive, contribuant de manière disproportionnée aux décès liés au cancer du sein et nécessitant rapidement de nouvelles opportunités de traitement ciblé.

Santé

La plupart des formes de cancer du sein expriment les trois récepteurs cibles ER, PR et HER2, et ont ainsi des traitements plus durables. Le CSTN est difficile à traiter avec succès. Bien nommée en raison de l’absence de ces trois récepteurs ciblés, la pratique de base utilisée pour le CSTN au niveau clinique est le traitement recourant à des chimiothérapies cytotoxiques non ciblées. Avec l’aide d’une subvention avancée du Conseil européen de la recherche, les chercheurs du projet TRIPLECON, financé par l’UE, ont déjà découvert qu’un inhibiteur ciblant la kinase 9 cycline-dépendante (CDK9) interagit remarquablement avec des médicaments ciblant la famille de récepteurs EGFR. Cette réaction signale l’inhibition de la prolifération des cellules des lignées cellulaires du CSTN et oriente ces cellules vers une mort cellulaire programmée, l’apoptose. L’objectif global du projet TRIPLECON consistait à «exploiter cette nouvelle découverte et à fournir une validation de principe (PoC pour Proof-of-Concept) démontrant que le retardement de la signalisation de la CDK9 pourrait permettre de mettre en place un traitement combiné ciblé couronné de succès dans le CSTN», souligne le professeur John Martens du Centre médical universitaire Erasmus de Rotterdam, coordinateur du projet. L’équipe de recherche a recouru à des modèles in vivo de souris ayant reçu une xénogreffe dérivée du CSTN d’une patiente (PDX) afin de tester la sécurité du nouveau traitement synergique. Collaborations réussies et synergies de médicaments En collaboration avec le laboratoire de la professeure Shudong Wang à l’Université d’Australie-Méridionale, les chercheurs de TRIPLECON ont identifié l’I-73 comme l’inhibiteur de CDK9 optimal à combiner au lapatinib. Le lapatinib est un médicament utilisé pour traiter le cancer du sein qui interrompt les voies de l’HER2 et de l’EGFR. Le traitement combiné a fourni de bons résultats, non seulement dans les lignées cellulaires du CSTN, mais aussi dans les cultures organotypiques comptant deux ou davantage de types de cellules dérivées des lignées de PDX. Lorsqu’elle a été testée avec des cancers dépendants des EGFR autres que le CSTN, comme le cancer colorectal ou du poumon, l’association de médicaments a été efficace. La sécurité avant tout Comparé à chaque traitement individuel, le lapatinib/CDK I-73 s’est avéré sûr chez des souris en bonne santé. En outre, l’association inhibait efficacement l’activité de l’ARN pol 2, la cible directe menant à la régulation négative de la cible en aval MCL1, la protéine responsable de la gestion de l’équilibre délicat entre viabilité et prolifération. Cet effet n’a été constaté avec aucune des monothérapies. Les travaux se poursuivent en recourant à des expériences in vivo finales chez des souris portant des xénogreffes CSTN afin de montrer que cette association de médicaments représente un partenariat efficace. Des retards perturbent l’objectif initial «Notre principal retard était dû à notre comité d’examen éthique interne de l’organisme du bien-être animal», explique le professeur Martens. Toutes les expériences requises par le comité d’examen éthique interne ont été réalisées dans les délais prescrits par le projet. «Nous avons dû mener une étude d’efficacité sur la progression de la tumeur pour montrer dans un premier temps que l’association de médicaments est sûre pour les souris en bonne santé et que, chez les souris portant les xénogreffes CSTN, les traitements (le lapatinib et le nouvel inhibiteur CDK9 I-73) seuls et combinés entraînaient les effets pharmacodynamiques attendus», poursuit le professeur Martens. Par conséquent, l’examen a échoué à atteindre pleinement l’objectif final du PoC. Les dernières étapes pour comprendre le mécanisme d’action Le professeur Martens résume l’importance de la recherche de TRIPLECON à ce jour et pour l’avenir. «Nous prévoyons que ce projet PoC traduira notre traitement synergique identifié et couronné de succès en une future stratégie de ciblage combinée innovante, sûre et efficace qui bénéficiera aux patientes atteintes de CSTN.» L’équipe essaie également d’obtenir un financement pour comprendre fonctionnellement pourquoi cette association de médicaments est efficace dans le CSTN. Cela pourrait mener à l’utilisation de la synergie médicamenteuse pour lutter contre d’autres formes de cancer.

Mots‑clés

TRIPLECON, CSTN, association de médicaments, CDK9, lapatinib, cancer du sein triple négatif, EGFR, I-73, kinase 9 cycline-dépendante

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