Una nuova combinazione efficace di farmaci candidata per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo
La maggior parte delle forme di carcinoma mammario esprime i tre recettori bersaglio ER, PR e HER2, e come tali sono caratterizzati da più terapie sostenibili. Il TNBC è difficile da trattare con successo. Denominato giustamente in tal modo per la mancanza di questi tre recettori bersagliabili, la pratica fondamentale per il TNBC in clinica è quella di un trattamento con chemioterapie citotossiche non mirate. Alcuni ricercatori con il progetto TRIPLECON, finanziato dall’UE, hanno già scoperto con l’aiuto di una borsa di studio avanzata del Consiglio europeo della ricerca che un inibitore della chinasi ciclina-dipendente 9 (CDK9) crea una notevole sinergia con i farmaci destinati alla famiglia di recettori EGFR. Ciò segnala l’inibizione della proliferazione cellulare delle linee cellulari di TNBC e dirige queste cellule verso la morte cellulare programmata, la cosiddetta apoptosi. L’obiettivo generale del progetto TRIPLECON era quello di «sfruttare questa nuova scoperta e fornire prove di verifica concettuale (PoC, Proof-of-Concept) che lo stallo della segnalazione CDK9 potrebbe consentire una terapia di combinazione mirata nel TNBC di successo», sottolinea il prof. John Martens, coordinatore del progetto, dell’Erasmus University Medical Center di Rotterdam. Il team di ricerca ha utilizzato modelli murini di TNBC, i cosiddetti xenotrapianti derivati dal paziente (PDX, Patient-Derived Xenograft) in vivo per testare la sicurezza del nuovo trattamento sinergico. Collaborazioni di successo e sinergie farmaceutiche In collaborazione con il laboratorio del prof. Shudong Wang presso l’Università dell’Australia del Sud, i ricercatori di TRIPLECON hanno identificato l’inibitore CDK9 ottimale da utilizzare con il lapatinib come I-73. Il lapatinib è un farmaco utilizzato per trattare il carcinoma mammario che interrompe i percorsi HER2 e EGFR. La terapia combinata ha avuto successo non solo nelle linee cellulari TNBC, ma anche in colture organotipiche composte da due o più tipi cellulari derivati da linee PDX. Quando testati con tumori EGFR-dipendenti diversi dal TNBC, quali il cancro del colon-retto e del polmone, la combinazione di farmaci è risultata efficace. La sicurezza è fondamentale Confrontato con ogni singolo trattamento, lapatinib/CDK I-73 si è dimostrato sicuro in topi sani. Inoltre, la combinazione ha inibito efficacemente l’attività di RNAPOL2, l’obiettivo diretto che porta all'inibizione del MCL1 target a valle, la proteina responsabile della gestione del delicato equilibrio tra attuabilità senza proliferazione. Questo effetto non è stato osservato con nessuna delle monoterapie. Il lavoro continua utilizzando esperimenti finali in vivo in topi portatori di xenotrapianti di TNBC per dimostrare che questa combinazione di farmaci rappresenta una collaborazione efficace. I ritardi interferiscono con l’obiettivo iniziale «Il nostro ritardo principale era dovuto al nostro comitato di revisione etica interno del corpo di benessere animale», spiega il prof. Martens. Tutti gli esperimenti richiesti dal comitato etico interno sono stati completati entro i tempi previsti dal progetto. «Ci è stato richiesto di condurre uno studio sull’efficacia della progressione del tumore per dimostrare prima di tutto che la combinazione di farmaci fosse sicura per i topi sani e che nei topi portatori di xenotrapianti di TNBC i trattamenti (lapatinib e il nuovo inibitore CDK9 I-73) da soli e in combinazione inducesse i previsti effetti farmacodinamici», continua il prof. Martens. Come risultato, l’indagine non è riuscita a raggiungere completamente l’obiettivo finale del PoC. Passi finali nella comprensione del meccanismo di azione Il prof. Martens riassume l’importanza della ricerca TRIPLECON ad oggi e nel futuro. «Prevediamo che questo progetto PoC tradurrà il nostro trattamento sinergico identificato di successo in un'innovativa strategia futura di targeting combinatorio sicura ed efficace, a beneficio dei pazienti con TNBC». Il team sta anche cercando di ottenere finanziamenti per capire a livello funzionale perché questa combinazione di farmaci sia così efficace nel TNBC. Questo potrebbe portare all’uso della sinergia del farmaco contro altre forme di cancro.
Parole chiave
TRIPLECON, TNBC, combinazione di farmaci, CDK9, lapatinib, carcinoma mammario triplo negativo, EGFR, I-73, chinasi ciclina-dipendente 9
