Nowa skuteczna kombinacja leków do leczenia potrójnie negatywnego raka piersi
Większość form raka piersi wykazuje ekspresję trzech docelowych receptorów (ER, PR, HER2) i jako takie mają bardziej zrównoważone terapie. TNBC jest trudne do skutecznego leczenia. Ze względu na brak tych trzech docelowych receptorów, główną metodą leczenia TNBC w praktyce klinicznej jest leczenie niespecyficzną chemioterapią cytotoksyczną. Naukowcy w ramach finansowanego przez UE projektu TRIPLECON odkryli już przy wsparciu grantu Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych, że inhibitor ukierunkowany na kinazę cyklinozależną 9 (CDK9) w uderzający sposób synergistycznie współdziała z lekami ukierunkowanymi na receptory z rodziny EGFR. Sygnał ten powoduje zahamowanie rozrostu linii komórkowych TNBC i ukierunkowuje te komórki w stronę zaprogramowanej śmierci, apoptozy. Ogólnym celem projektu TRIPLECON było „wykorzystanie tego nowego odkrycia i dostarczenie dowodu słuszności koncepcji na to, że zablokowanie sygnału CDK9 może umożliwić skuteczną terapię skojarzoną w TNBC”, podkreśla koordynator projektu prof. John Martens z Centrum Medycznego Uniwersytetu Erazma w Rotterdamie. Zespół badawczy wykorzystał modele myszy in vivo z ksenograftem (PDX) pochodzącym od pacjenta z TNBC, aby przetestować bezpieczeństwo nowego leczenia skojarzonego. Udana współpraca i synergia leków We współpracy z laboratorium prof. Shudonga Wanga na Uniwersytecie Południowej Australii, naukowcy TRIPLECON zidentyfikowali I-73 jako optymalny inhibitor CDK9 do stosowania z lapatynibem. Lapatynib jest lekiem stosowanym w leczeniu raka piersi, który przerywa szlaki HER2 i EGFR. Terapia skojarzona była skuteczna nie tylko w liniach komórkowych TNBC, ale również w hodowlach organotypowych składających się z dwóch lub więcej typów komórek pochodzących z linii PDX. W badaniach z nowotworami zależnymi od EGFR, innymi niż TNBC, takimi jak rak jelita grubego i płuc, kombinacja leków także była skuteczna. Bezpieczeństwo najważniejsze W porównaniu z każdym pojedynczym leczeniem, połączenie lapatynib/CDK I-73 było bezpieczne dla zdrowych myszy. Ponadto kombinacja skutecznie zahamowała aktywność RNAPOL2, bezpośredniego miejsca docelowego prowadzącego do regulacji w dół ostatecznego miejsca docelowego – MCL1, białka odpowiedzialnego za delikatną równowagę żywotności bez proliferacji. Efekt ten nie był widoczny w przypadku żadnej z monoterapii. Prace są kontynuowane w końcowych eksperymentach in vivo na myszach posiadających ksenografty TNBC, aby pokazać, że ta kombinacja leków efektywnie współdziała. Opóźnienia kolidują z pierwotnym celem „Głównym powodem opóźnienia była nasza wewnętrzna komisja etyczna ds. doświadczeń na zwierzętach”, wyjaśnia prof. Martens. Wszystkie eksperymenty, o które zwróciła się wewnętrzna komisja etyczna, zostały zakończone w ramach czasowych projektu. „Byliśmy zobowiązani do przeprowadzenia badania skuteczności progresji nowotworów, aby najpierw wykazać, że kombinacja leków jest bezpieczna dla zdrowych myszy i że u myszy posiadających ksenografty TNBC monoterapie (lapatynib i nowy inhibitor CDK9, I-73) oraz terapia skojarzona wywoływały oczekiwane efekty farmakodynamiczne” – kontynuuje prof. Martens. W rezultacie badanie nie doprowadziło do pełnej realizacji ostatecznego celu, jakim było udowodnienie słuszności koncepcji. Końcowe etapy w zrozumieniu mechanizmu działania Prof. Martens podsumowuje dotychczasowe i przyszłe znaczenie badań TRIPLECON: „Przewidujemy, że ten mający dowieść słuszności koncepcji projekt przełoży się na skuteczną, nowoczesną, nowatorską i bezpieczną strategię ukierunkowania terapii skojarzonej z korzyścią dla pacjentów z TNBC”. Zespół stara się również zabezpieczyć finansowanie, aby funkcjonalnie zrozumieć, dlaczego to połączenie leków jest skuteczne w TNBC. Może to prowadzić do wykorzystania synergii leków w walce z innymi formami raka.
Słowa kluczowe
TRIPLECON, TNBC, kombinacja leków, CDK9, lapatynib, potrójnie ujemny rak piersi, EGFR, I-73, cyklinozależna kinaza 9
