Neuartige wirksame Wirkstoffkombination zur Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms
Die meisten Formen von Brustkrebs exprimieren die drei Zielrezeptoren ER, PR und HER2 und ermöglichen daher mehr geeignete Therapien. Das triple-negative Mammakarzinom lässt sich dagegen nur schwer behandeln. Seinen Namen verdankt die Erkrankung dem Fehlen dieser drei Zielrezeptoren. Die Behandlung erfolgt im Krankenhaus daher durch eine nicht zielgerichtete zytotoxische Chemotherapie. Forscher des EU-finanzierten Projekts TRIPLECON konnten durch eine vom Europäischen Forschungsrat bereitgestellte Finanzhilfe bereits herausfinden, dass ein Inhibitor, der auf die Cyclin-abhängige Kinase 9 (CDK9) abzielt, erstaunliche Synergien mit Wirkstoffen erreicht, welche die EGFR-Rezeptorfamilie ansprechen. Das signalisiert die Inhibition einer Zellproliferation von Zelllinien des triple-negativen Mammakarzinoms und führt diese Zellen zum programmierten Zelltod, der Apoptose. Das Ziel des TRIPLECON-Projekts bestand in der „Nutzung dieser neuen Erkenntnisse und dem Liefern eines Konzeptnachweises, der belegt, dass durch das Abschalten der CK9-Signalgebung eine erfolgreiche und zielgerichtete Kombinationstherapie gegen das triple-negative Mammakarzinom entwickelt werden kann“, unterstreicht Prof. John Martens vom Projektkoordinator, dem Erasmus-Universitätsklinikum in Rotterdam. Das Forscherteam untersuchte die Sicherheit der neuen synergetischen Behandlung in vivo anhand von Xenograft-Mausmodellen, die auf Daten von Patientinnen basieren, die am triple-negativen Mammakarzinom erkrankt sind. Erfolgreiche Kooperationen und Wirkstoffsynergien In Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Shudong Wang an der University of South Australia konnten TRIPLECON-Forscher den optimalen CDK9-Inhibitor identifizieren, der mit Lapatinib als I-73 verwendet werden soll. Lapatinib ist ein Arzneistoff zur Behandlung von Brustkrebs, der die Signalwege von HER2 und EGFR unterbricht. Die Kombinationstherapie war erfolgreich – nicht nur bei Zelllinien des triple-negativen Mammakarzinoms, sondern auch bei organotypischen Kulturen, die aus mindestens zwei von PDX-Zeilen abgeleiteten Zelltypen bestehen. Die Wirkstoffkombination war auch bei anderen EGFR-abhängigen Krebsarten wie Darm- und Lungenkrebs effektiv. Überragende Sicherheit Lapatinib/CDK I-73 erwies sich im Vergleich mit den einzelnen Behandlungen bei gesunden Mäusen als sicher. Darüber hinaus hemmte die Kombination erfolgreich die RNAPOL2-Aktivität, wobei das direkte Ziel zu einer Herunterregelung des nachgelagerten Ziels MCL1 führte. Dabei handelt es sich um ein Protein, das für das empfindliche Gleichgewicht zwischen der Lebensfähigkeit ohne Profileration zuständig ist. Diese Wirkung war bei keiner Monotherapie zu verzeichnen. Die Arbeit wird mit finalen In-vivo-Versuchen anhand von Mäusen mit Xenotransplantaten fortgesetzt, um die effektive Partnerschaft der Wirkstoffkombination zu demonstrieren. Verzögerungen beeinträchtigen das anfängliche Ziel „Die wesentlichste Verzögerung war auf eine interne Ethikprüfung durch das Gremium für Tierschutz zurückzuführen“, erklärt Prof. Martens. Alle Versuche, die vom internen Ethik-Untersuchungsausschuss verlangt wurden, wurden innerhalb des Zeitrahmens des Projekts abgeschlossen. „Wir mussten anhand einer Wirksamkeitsstudie zur Tumorprogression beweisen, dass die Wirkstoffkombination für gesunde Mäuse sicher ist, und dass die Behandlungen (Lapatinib und der neue CDK9-Inhibitor I-73) bei Mäusen mit Xenotransplantaten alleine und in Kombination die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen induzierten“, fährt Prof. Martens fort. Infolgedessen konnte das finale Ziel, welches im Konzeptnachweis bestand, nicht vollständig erreicht werden. Letzte Schritte für das Verstehen des Wirkungsmechanismus Prof. Martens fasst die bisherige und zukünftige Bedeutung der TRIPLECON-Forschung zusammen. „Wir gehen davon aus, dass sich unsere erfolgreiche synergetische Behandlung durch dieses Projekt zum Konzeptnachweis in eine zukünftige, wirksame, neuartige und sichere kombinatorische Zielstrategie umsetzen lassen wird, von der Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom profitieren werden.“ Das Team bemüht sich außerdem um Finanzmittel, um funktionell zu verstehen, warum sich diese Wirkstoffkombination bei triple-negativem Mammakarzinom als effektiv erweist. Das kann zu einer Nutzung der Wirkstoffsynergie bei anderen Formen von Krebs führen.
Schlüsselbegriffe
TRIPLECON, Wirkstoffkombination, CDK9, Lapatinib, triple-negatives Mammakarzinom, EGFR, I-73, Cyclin-abhängige Kinase 9
