Neues Wissen über rheumatoide Arthritis
Wissenschaftler der Universität Göteborg in Schweden sind dem Verständnis der rheumatoiden Arthritis einen Schritt näher gekommen: Ein neuer, mit der Krankheit in Verbindung stehender Mechanismus wurde entdeckt. Rheumatoide Arthritis ist eine chronische, systemische, entzündliche Erkrankung, unter der etwa ein Prozent der Weltbevölkerung leidet - deren Ursache aber immer noch ein Rätsel ist. Diese neueste Studie wurde im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht. Finanziert wurde sie zum Teil von der EU mit einer Finanzhilfe für unabhängige Nachwuchswissenschaftler (Starting Grant) des Europäischen Forschungsrats (ERC) in Höhe von 1,6 Mio. EUR. Schwedische Forscher konnten ein Enzym identifizieren, das vor Entzündungen und Gelenkzerstörung schützt. Die Entdeckung ergab sich bei der Blockierung der Produktion des Enzyms GGTase-I bei transgenen Mäusen. Die Wissenschaftler nehmen an, dass dieses unerwartete Resultat zur Identifikation neuer Mechanismen, die die Entwicklung entzündlicher Erkrankungen steuern, sowie auch zu neuen Therapien hinführen könnte. GGTase-I ist in allen Zellen zu finden, hat aber für die Funktion der sogenannten CAAX-Proteine in Entzündungszellen ganz besondere Bedeutung. Und zwar heftet GGTase-I eine cholesterinähnliche Fettsäure an die CAAX-Proteine an. Bislang gingen die Wissenschaftler davon aus, dass dieses Enzym eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der Proteine spielt und zum Funktionieren von Entzündungszellen beitragen könnte. In der Tat sind bereits Medikamente auf dem Markt, die Substanzen enthalten, welche die Aktivität von GGTase-I mit dem Ziel der Hemmung der Funktion der CAAX-Proteine unterdrücken. Diese Substanzen werden derzeit an Krebspatienten klinisch getestet und die Wissenschaftler begannen sich zu fragen, ob man sie möglicherweise auch einsetzen könnte, um entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis zu lindern. Die Behandlung mit GGTase-I-hemmenden Substanzen brachte jedoch oft unspezifische Resultate, wodurch es den Forschern schwerfiel, das tatsächliche Potenzial von GGTase-I als Angriffspunkt für Medikamente einzuschätzen. "Wir haben deshalb an transgenen Mäusen genetische Strategien entwickelt, die das GGTase-I kodierende Gen ausschalten", erklärt Omar Khan, der die Studie gemeinsam mit Professor Martin Bergö und der Beraterin Maria Bokarewa vom Medizinischen Institut der Universität leitete. "So konnten wir untersuchen, ob eine vollständige Blockade des GGTase-I die Entwicklung entzündlicher Erkrankungen hemmen kann und ob es irgendwelche Nebenwirkungen gibt." Die Ergebnisse dieses Experiments zeigten allerdings genau das Gegenteil von dem, was die Forscher erwartet hatten. Anstelle einer Entzündungshemmung führte ein Mangel an GGTase-I in den Makrophagen - einem häufig anzutreffenden Entzündungszellentyp - bei den Mäusen zur Entwicklung chronischer Entzündungen mit Knorpel- und Knochenabbau in den Gelenken, die der rheumatoiden Arthritis beim Menschen sehr ähnelten. Khans Kommentar dazu: "Wir mussten die Rolle, die GGTase-I bei der Funktion der CAAX-Proteine spielt, einer Neubewertung unterziehen und stellten fest, dass eine Gruppe von CAAX-Proteinen in Makrophagen, die über kein GGTase- I verfügen, nicht nur ganz normal funktionieren kann, sondern in Anzahl und Aktivität sogar auch noch erhöht sein können." "Dies führte zu einer Überaktivierung der Makrophagen, die große Mengen entzündlicher Substanzen produzierten, was wiederum bei den Mäusen Arthritis verursachte," so die Einschätzung von Omar Khan. Dr. Khan fügt hinzu, dass "GGTase-I Auswirkungen auf über 50 verschiedene CAAX-Proteine hat" und diese Studie zeige, "dass nur eines dieser Proteine - RAC1 - hinter der Erkrankung zu stecken scheint." Seiner Meinung nach "bedeutet das, dass eine Funktion des GGTase-I darin besteht, die Aktivität von RAC1 zu unterdrücken und die Mäuse vor dem Erkranken an Arthritis zu schützen." So "legen die Ergebnisse nahe, dass GGTase-I hemmende Medikamente eigentlich Arthritis auslösen, anstelle Heilung zu versprechen", merkt er an. "Das ist eine wichtige Information für die laufenden klinischen Studien mit GGTase-I-Inhibitoren an Krebspatienten." Der Forscher weist darauf hin, dass die Studie außerdem "ein effektives und einfaches genetisches Mausmodell für Arthritis" zum Ergebnis hatte, "das eingesetzt werden kann, um die Wirkung neuer Medikamente zu untersuchen und die Mechanismen zu identifizieren, die bei der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind." Dr. Khan kommt daher zu dem Schluss, dass "der nächste Schritt darin besteht, möglichst zu entscheiden, ob und wie GGTase-I und RAC1 bei menschlicher Arthritis beteiligt sind."Weitere Informationen unter: Universität Göteborg: http://www.gu.se/english Finanzhilfe für unabhängige Nachwuchswissenschaftler (Starting Grants) des Europäischen Forschungsrats (ERC): http://erc.europa.eu/index.cfm?fuseaction=page.display&topicID=65
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