Genetischer "Hauptschalter" in Immunabwehrzellen zur Entwicklung von Rheumatherapien
Forscher im Vereinigten Königreich identifizierten ein Protein, das in bestimmten weißen Blutzellen als Hauptschalter fungiert und Entzündungsprozesse fördern aber auch stoppen kann. Sie hoffen, mit der im Fachblatt Nature Immunology vorgestellten Studie die Entwicklung von Therapien für immunologische, entzündungsbedingte Erkrankungen wie rheumatiode Arthritis (Gelenkrheumatismus) zu beschleunigen. Die Studie wurde über das Projekt MODEL-IN (Genomic determinants of inflammation: from physical measurements to system perturbation and mathematical) teilfinanziert, das mit mehr als 2,9 Mio. EUR unter dem Siebten Rahmenprogramm (RP7) der EU gefördert wurde. Obwohl inflammatorische (Entzündungs-) Prozesse für die körpereigene Immunabwehr gegen Krankheitserreger oder Gewebsschäden sehr wichtig sind, können übermäßige Entzündungsreaktionen nachhaltig den Körper schädigen. Bei rheumatoider Arthritis beispielsweise schwellen meist die Gelenke an und sind schmerzhaft chronisch entzündet, und doch weiß man noch recht wenig über die Hintergründe der Erkrankung. Wie das Forscherteam vom Imperial College London im Vereinigten Königreich beschreibt, können Immunzellen Entzündungsreaktionen jedoch nicht nur stimulieren, sondern auch unterdrücken, indem sie das Verhalten anderer Zellen durch bestimmte chemische Botenstoffe steuern. Die neue Studie zeigt, dass das Protein IRF5 als molekularer Schalter in Makrophagen fungiert und darüber entscheidet, ob die Entzündungsreaktion fortschreitet oder gestoppt wird. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass durch Hemmung von IRF5 in Makrophagen viele Arten von Autoimmunerkrankungen wirksam behandelt werden könnten, darunter rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Lupus und multiple Sklerose. Wie die Forscher erläutern, könnte durch Erhöhung der IRF5-Konzentration Menschen geholfen werden, deren Immunsystem nicht richtig funktioniert. Studienleiterin Dr. Irina Udalova vom Kennedy Institute of Rheumatology am Imperial College London sagt hierzu: "Krankheiten können Einfluss darauf nehmen, welche Gene in bestimmten Zellen ein- oder ausgeschaltet werden. Versteht man, wie dieser Schalter reguliert wird, könnten gezielt Strategien entwickelt werden, die unerwünschte Zellprozesse unterdrücken." Dr. Udalova zufolge "belege die Studie, dass IRF5 als Hauptschalter in wichtigen Immunzellen fungiert und die Genprofile der in diesen Zellen aktivierten Gene beeinflusst." Sie beschreibt die Ergebnisse als "außerordentlich interessant, da Moleküle, die mit der IRF5-Aktivität interferieren, als Basis für neue antientzündliche Therapien gegen viele Arten von Krankheiten dienen könnten." Forscher vom Imperial College London hatten bereits Therapien mit TNF-Antikörpern (TNF: Tumornekrosefaktor) entwickelt, die einer Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Gelenkrheumatismus angehören und die körpereigene Produktion von TNF hemmen. TNF ist ein wichtiger chemischer Botenstoff, mit dem Immunzellen Entzündungsreaktionen stimulieren. TNF-Antikörper sind allerdings nicht das Nonplusultra: bei 30% der Patienten schlagen sie nicht an, sodass nach alternativen Therapien gesucht werden muss. Genassoziationsstudien brachten Variationen im IRF5-kodierenden Gen mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen in Verbindung. Daher befasste sich Dr. Udalova näher mit der Rolle des Proteins bei der Steuerung von Entzündungsreaktionen. Mithilfe gentechnologisch hergestellter Viren wurden Extrakopien des IRF5-Gens in das Erbgut humaner Makrophagen-Zellkulturen eingeschleust, damit diese mehr IRF5 produzierten. Auf diese Weise schalteten Makrophagen, die die Entzündung zuvor hemmten, auf Entzündungsstimulierung um. Blockierten die synthetisch hergestellten Moleküle hingegen IRF5 in proinflammatorischen Makrophagen, reduzierte sich die Ausschüttung entzündungsfördernder Botenstoffe. An genetisch veränderten Mäusen zeigte sich, dass ohne IRF5-Gen weniger entzündungsfördernde Botenstoffe produziert wurden, wie Dr. Udalova herausfand. Die Wissenschaftlerin kommt zu dem Schluss, dass IRF5 Gene aktiviert, die Entzündungsreaktionen auslösen, und Gene abschaltet, die diese hemmen. Dies passiert entweder auf direktem Wege durch Interaktion mit der DNA (Desoxyribonukleinsäure) oder mit anderen Proteinen, die ebenfalls das Abschalten von Genen kontrollieren. Ihr Team untersucht nun, wie IRF5 auf molekularer Ebene wirkt und mit welchen Proteinen es interagiert, um Therapien zu entwickeln, die diese Wirkung blockieren.Für weitere Informationen: Imperial College London: http://www3.imperial.ac.uk/ MODEL-IN: http://www.model-in.org/ Nature Immunology: http://www.nature.com/ni/index.html
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Vereinigtes Königreich