Neue Peptide zur Bekämpfung von Ovarialkarzinomen dank EU-finanzierter Forschung
Ein Team italienischer und deutscher Forscher hat Peptide entwickelt, die gegen die Protein-Protein-Kontaktfläche eines Enzyms gerichtet sind, das eine Schlüsselrolle in der für Krebswachstum überaus wichtigen DNS-Synthese spielt. Die Wissenschaftler können Peptide vorweisen, die über einen neuartigen Hemmmechanismus wirken und das Zellwachstum medikamentenresistenter Ovarialkarzinomzellen drosseln. Für diese Entwicklung standen als Teil des LIGHTS-Projekts ("Small ligands to interfere with Thymidylate synthase dimer formation as new tools for development of anticancer agents against ovarian carcinoma") im Themenbereich "Biowissenschaften, Genomik und Biotechnologie im Dienste der Gesundheit" des Sechsten Rahmenprogramms (RP6) 1.902.150 EUR Finanzmittel zur Verfügung. Mit der Veröffentlichung ihrer Forschungsergebnisse im Fachjournal PNAS hoffen die Wissenschaftler, über kurz oder lang den rund 200.000 Frauen helfen zu können, die weltweit jährlich mit der Diagnose Eierstockkrebs leben müssen. In den Industrieländern ist Ovarialkrebs die fünfthäufigste durch Krebs hervorgerufene Todesursache bei Frauen. Die Sterblichkeitsrate bei Ovarialkarzinomen ist leider hoch, da sie häufig erst spät diagnostiziert und schnell gegen Medikamente resistent werden. Obwohl einige klinisch bedeutsame und häufig in der Chemotherapie eingesetzte Krebsmedikamente die Thymidylat-Synthase, ein Schlüsselenzym der DNS-Synthese hemmen, führt die Anwendung dieser Mittel jedoch häufig zu einer Medikamentenresistenz. Daher werden, um die Resistenzen in den Griff zu bekommen, neue Verbindungen mit anderen Wirkmechanismen benötigt. Den italienischen und deutschen Wissenschaftlern zufolge liegt die Lösung des Problems in den "Octapeptiden". Diese Peptide binden spezifisch an die Protein-Protein-Kontaktfläche der Thymidylat-Synthase, die aus zwei identischen Polypeptidketten besteht. Die Peptide stabilisieren die inaktive Form des Enzyms: Hier zeigt sich ein neuartiger Mechanismus zur Hemmung homodimerer Enzyme - das Zellwachstum sowohl medikamentenempfindlicher als auch medikamentenresistenter Krebszelllinien wird gehemmt. Die Forscher entdeckten mehrere Peptide, die die Thymidylat-Synthase hemmen, indem sie die Protein-Protein-Interaktionen modulieren. Maria Paola Costi, eine Autorin der Studie von der Universität Modena und Reggio Emilia in Italien, erklärt dazu: "Die Peptidsequenzen entsprechen Teilen der Protein-Protein-Kontaktfläche des Enzyms und hemmen die Enzymaktivität, indem sie an eine bisher unbekannte allosterische Bindungsstelle und nicht wie die klassischen Thymidylat-Synthase-Inhibitoren an das aktive Zentrum binden." Das Team arbeitete mit einer Kombination aus experimentellen und computergestützten Ansätzen und konnte beweisen, dass der Hemmmechanismus die inaktive Form des katalytischen Enzyms stabilisiert und anders als bisher bekannte Inhibitoren funktioniert, die Protein-Protein-Kontaktflächen blockieren. Im Unterschied zu bereits existierenden, auf die Thymidylat-Synthase abzielenden Medikamenten ist es mit diesen neuen Peptiden möglich, die Aktivität der intrazellulären Thymidylat-Synthase und das Zellwachstum zu hemmen, ohne bei der Anwendung auf Ovarialkarzinomzellen die Konzentration des Thymidylat-Synthase-Enzyms zu erhöhen. "Diese Beobachtung deutet auf den potenziellen Wert dieser Peptide bei der Überwindung der Medikamentenresistenz hin", so Rebecca Wade, eine weitere Autorin der Studie vom Heidelberger Institut für Theoretische Studien, "allerdings sind die zellulären Effekte noch nicht vollständig erforscht." Die Forschungsarbeit wurde von der Universität Modena und Reggio Emilia, Italien, und dem Heidelberger Institut für Theoretische Studien in Deutschland geleitet. Außerdem waren die italienischen Universitäten Siena, Mailand und Ferrara beteiligt. Hauptziel des LIGHTS-Projekts, das von 2006 bis 2010 lief, war die Tumorprogression und die Entwicklung von Medikamentenresistenzen bei der Behandlung mit Platin-abgeleiteten Arzneimitteln durch Hemmen der proteinregulatorischen Funktion monomerer TS durch zelluläre Pertubation kleiner Moleküle direkt zu stoppen. Das Konsortium bestand sowohl aus Forschungseinrichtungen als auch aus kleinen und mittleren Unternehmen (KMU) aus Deutschland, Frankreich, Italien, dem Vereinigten Königreich und den Vereinigten Staaten.Weitere Informationen erhalten Sie am: Heidelberger Institut für Theoretische Studien: http://www.h-its.org/deutsch/index.php
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Deutschland, Frankreich, Italien, Vereinigtes Königreich, Vereinigte Staaten