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Mejorar la eficacia de las células asesinas naturales para tratar el cáncer

Los anticuerpos monoclonales antitumorales son una prometedora estrategia inmunoterapéutica contra el cáncer, que activa las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés). Unos investigadores europeos propusieron métodos para superar los problemas de la heterogeneidad intrínseca y mejorar la inmunoterapia mediada por anticuerpos mediante la transferencia adoptiva de células NK.

Salud

Las células NK muestran una función citotóxica directa y es sabido que controlan la progresión de las células cancerosas a través de un mecanismo conocido como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, por el cual las células NK atacan a las células recubiertas de anticuerpos. Sin embargo, los mecanismos de escape del tumor reducen la supervivencia o la funcionalidad de las células NK, lo que dificulta usar la inmunoterapia basada en células NK para tratar el cáncer.

Mejorar la función y la supervivencia de las células NK

Con el fin de desarrollar estrategias que mejoraran las respuestas antitumorales y redujeran el agotamiento de las células NK, los científicos del proyecto CINK investigaron los mecanismos que regulan la activación de las células NK. La investigación se llevó a cabo con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie (MSC) y se centró en estrategias que combinan señales estimulantes o inhibidoras. «Evaluamos diversas opciones para mejorar la transferencia adoptiva de las células NK como estrategia anticancerígena», afirma Pedro Berraondo, jefe de equipo del CIMA, Universidad de Navarra, auspiciador del proyecto. Una de las estrategias seguidas por Maite Álvarez, beneficiaria de una beca individual de investigación MSC, fue inhibir los mecanismos del punto de control inmunitario y evaluar su impacto en la función de las NK. Uno de estos mecanismos clave implica la interacción del receptor de muerte celular programada-1 (PD-1) expresado en la superficie de las células T activadas y los ligandos, PD-L1 y PD-L2, expresados en la superficie de células dendríticas o macrófagos. En condiciones fisiológicas, esta interacción sirve como señal coinhibitoria para limitar las respuestas de las células T y evitar la inflamación autoinmune. Sin embargo, las células tumorales sobreexpresan el PD-L1 y desactivan directamente las células T que se infiltran en el tumor, logrando así escapar de la exterminación mediada por las células T. Los científicos del CINK neutralizaron el PD-1 o el PD-L1 con anticuerpos y observaron una mejora en la activación y función de las células NK, concomitante con un menor agotamiento. Además, generaron una novedosa metodología para expandir las células NK activadas mediante el uso combinado de la interleucina-15 y la apolipoproteína A1. Aplicar esta estrategia para generar células NK activadas con vistas a su transferencia adoptiva directamente en el tumor generó resultados prometedores en modelos de cáncer de colon y melanoma metastásico en ratones.

Llevar las células NK a la siguiente etapa

En los ensayos de inmunoterapia contra el cáncer se han puesto de relieve diversas complicaciones relacionadas con los mecanismos de evasión tumoral y un microambiente tumoral inmunosupresor, así como la toxicidad relacionada con el tratamiento. En conjunto, parecen impedir las respuestas inmunitarias eficaces y sostenibles contra el cáncer, lo cual presiona a los científicos a revisar conceptos inmunitarios básicos. Los mecanismos intrínsecos de autorregulación que rigen la activación de las células NK han resultado ser más complejos de lo previsto inicialmente, lo que a menudo da lugar a un fenotipo de agotamiento. El equipo científico de CINK investigó la biología de las células NK y exploró diferentes enfoques para inducir una activación y función más fuerte y sostenida de las células NK, allanando el camino para la transferencia adoptiva de dichas células. Los resultados de CINK también pueden ayudar a la ingeniería de las células NK a expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR, por sus siglas en inglés) contra las células tumorales, de manera similar a las células CAR T. «Las células CAR NK ofrecen ciertas ventajas sobre las células CAR T, por lo que pueden utilizarse como fármacos celulares sin receta», explica Berraondo. La línea de investigación de CINK continuará gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, (AECC) que ha concedido a Álvarez un premio de investigación. Las actividades incluirán un ensayo clínico para probar la transferencia adoptiva de las células NK activadas de un donante haploidéntico en pacientes con cáncer de mama pretratados con anticuerpos antitumorales.

Palabras clave

CINK, células NK, inmunoterapia, cáncer, PD-1, PD-L1, apolipoproteína A1, CAR

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