Migliorare l’efficacia delle cellule killer naturali per la terapia del cancro
Le cellule NK presentano una funzione citotossica diretta e sono note per controllare la progressione delle cellule tumorali. Ciò avviene attraverso un meccanismo noto come citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi ADCC, Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, mediante il quale le cellule NK attaccano le cellule rivestite con anticorpi. Tuttavia, i meccanismi di fuga del tumore riducono la sopravvivenza e/o la funzionalità delle cellule NK, ostacolando l’uso dell’immunoterapia basata sulle cellule NK nel trattamento del cancro.
Miglioramento della funzione e della sopravvivenza delle cellule NK
Per sviluppare strategie che migliorano le risposte antitumorali e riducono l’esaurimento delle cellule NK, gli scienziati del progetto CINK hanno studiato i meccanismi mediante i quali viene regolata l’attivazione delle cellule NK. La ricerca è stata intrapresa con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie (MSC) e si è concentrata su strategie che combinano segnali stimolanti e/o inibitori. «Abbiamo valutato una varietà di strategie al fine di migliorare il trasferimento adottivo delle cellule NK come strategia antitumorale», afferma Pedro Berraondo, team leader di CIMA, Università di Navarra, che ha ospitato il progetto. Una delle strategie seguite dal borsista di ricerca MSC Maite Álvarez era quella di inibire i meccanismi del checkpoint immunitario e valutare il loro impatto sulla funzione NK. Uno di questi meccanismi chiave prevede l’interazione del recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) espresso sulla superficie delle cellule T attivate e dei ligandi, PD-L1 e PD-L2, espressi sulla superficie delle cellule dendritiche o dei macrofagi. In condizioni fisiologiche, questa interazione funge da segnale co-inibitorio per limitare le risposte delle cellule T ed evitare l’infiammazione autoimmunitaria. Le cellule tumorali tuttavia sovraesprimono il PD-L1 e disattivano direttamente le cellule T infiltranti il tumore, eludendo l’uccisione mediata dalle cellule T. Gli scienziati di CINK hanno neutralizzato PD-1 o PD-L1 con anticorpi e hanno osservato un miglioramento dell’attivazione e della funzione delle cellule NK, in concomitanza con un esaurimento inferiore. Inoltre, hanno generato una nuova metodologia per espandere le cellule NK attivate attraverso l’uso combinatorio di Interleuchina-15 e Apolipoproteina A1. L’implementazione di questa strategia per generare cellule NK attivate per il trasferimento adottivo direttamente nel tumore ha generato risultati promettenti in modelli murini di carcinoma del colon e melanoma metastatico.
Portare le cellule NK alla fase successiva
Gli studi sull’immunoterapia del cancro hanno messo in evidenza varie complicazioni associate ai meccanismi di evasione del tumore, un microambiente tumorale immunosoppressivo nonché una tossicità correlata al trattamento. Collettivamente, sembrano proibire risposte immunitarie antitumorali efficaci e sostenibili, spingendo gli scienziati a rivisitare i concetti immunitari di base. I meccanismi intrinsechi di automodulazione che regolano l’attivazione delle cellule NK si sono dimostrati più complessi di quanto inizialmente previsto, portando spesso a un fenotipo di esaurimento. Il team scientifico del progetto CINK ha studiato la biologia delle cellule NK ed esplorato diversi approcci per indurre un’attivazione e una funzione delle cellule NK più forti e sostenute, aprendo la strada al trasferimento adottivo di queste cellule. I risultati di CINK possono anche aiutare a progettare cellule NK per esprimere recettori dell’antigene chimerico (CAR, Chimeric Antigen Receptor) contro le cellule tumorali simili alle loro controparti cellule CAR T. «Le cellule CAR NK offrono alcuni vantaggi rispetto alle cellule CAR T e possono pertanto essere utilizzate come farmaci cellulari standardizzati», spiega Berraondo. Il filone di ricerca di CINK continuerà grazie al supporto dell’Associazione spagnola contro il cancro, AECC che ha assegnato ad Álvarez un premio per i ricercatori. Le attività includeranno una sperimentazione clinica per testare il trasferimento adottivo di cellule NK attivate da un donatore aploidentico in pazienti con carcinoma mammario pretrattate con anticorpi antitumorali.
Parole chiave
CINK, cellule NK, immunoterapia, cancro, PD-1, PD-L1, apolipoproteina A1, CAR
