Améliorer l’efficacité des cellules tueuses naturelles pour le traitement du cancer
Les cellules NK présentent une fonction cytotoxique directe et contrôlent l’évolution des cellules cancéreuses. Cela a lieu par le biais d’un mécanisme appelé cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ADCC, par laquelle les cellules NK attaquent des cellules recouvertes d’anticorps. Toutefois, les mécanismes d’échappement tumoral réduisent la survie et/ou la fonctionnalité des cellules NK, ce qui entrave l’utilisation de l’immunothérapie à base de cellules NK dans le traitement du cancer.
Améliorer la fonction et la survie des cellules NK
Afin d’élaborer des stratégies qui améliorent la réponse antitumorale et réduisent l’épuisement des cellules NK, les scientifiques du projet CINK ont étudié les mécanismes qui régulent l’activation des cellules NK. Ces recherches ont été entreprises avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC) et se sont concentrées sur les stratégies combinant des signaux inhibiteurs et/ou stimulants. «Nous avons évalué plusieurs stratégies afin d’améliorer le transfert adoptif de cellules NK en tant que stratégie anticancéreuse», explique Pedro Berraondo, chef d’équipe au CIMA de l’Université de Navarre, l’hôte du projet. L’une des stratégies adoptées par Maite Álvarez, titulaire d’une bourse de recherche MSC, consistait à inhiber les mécanismes de contrôle immunitaire et à évaluer leur impact sur la fonction des cellules NK. L’un de ces mécanismes clé implique l’interaction entre le récepteur de mort cellulaire programmée-1 (PD-1), exprimé à la surface de lymphocytes T activés, et les ligands PD-L1 et PD-L2, exprimés à la surface de cellules dendritiques ou de macrophages. Dans des conditions physiologiques, cette interaction sert de signal co-inhibiteur pour limiter les réponses des lymphocytes T et éviter l’inflammation auto-immune. Toutefois, les cellules tumorales surexpriment le PD-L1 et désactivent directement les lymphocytes T infiltrant la tumeur, échappant ainsi à l’apoptose induite par les lymphocytes T. Les scientifiques du projet CINK ont neutralisé le PD-1 ou le PD-L1 avec des anticorps et ont observé une amélioration dans l’activation et la fonction des cellules NK, accompagnée d’une réduction de l’épuisement. En outre, ils ont généré une nouvelle méthodologie pour étendre les cellules NK activées par l’utilisation combinée de l’interleukine-15 et de l’apolipoprotéine A1. La mise en œuvre de cette stratégie destinée à générer des cellules NK activées pour le transfert adoptif directement dans la tumeur a obtenu des résultats prometteurs dans des modèles murins de cancer du côlon et de mélanome métastatique.
Faire passer les cellules NK à l’étape suivante
Les essais d’immunothérapie anticancéreuse ont mis en lumière diverses complications associées aux mécanismes d’échappement tumoral, à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, ainsi qu’à une toxicité liée au traitement. Collectivement, elles semblent empêcher des réponses immunitaires anticancéreuses durables et efficaces, obligeant ainsi les scientifiques à revoir les concepts immunitaires. Les mécanismes intrinsèques d’autorégulation qui gouvernent l’activation des cellules NK se sont avérés plus complexes que prévu initialement, entraînant souvent un phénotype d’épuisement. L’équipe scientifique du projet CINK a étudié la biologie des cellules NK et examiné différentes approches pour induire une activation et une fonction des cellules NK plus puissantes et soutenues, ouvrant ainsi la voie au transfert adoptif de ces cellules. Les résultats du projet peuvent également contribuer à l’ingénierie des cellules NK pour exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) contre des cellules tumorales semblables à leurs homologues, les lymphocytes T porteurs de CAR. «Les cellules NK porteuses de CAR présentent certains avantages par rapport aux lymphocytes T porteurs de CAR, et peuvent donc être utilisées comme médicaments en vente libre», explique Pedro Berraondo. L’axe de recherche du projet CINK continuera grâce au soutien de l’Association espagnole contre le cancer (AECC), qui a accordé à Maite Álvarez un prix destiné aux chercheurs. Parmi ces activités figurera un essai clinique pour tester le transfert adoptif de cellules NK activées issues d’une donneuse haplo-identique chez des patientes atteintes de cancer du sein ayant reçu un traitement préliminaire avec des anticorps antitumoraux.
Mots‑clés
CINK, cellules NK, immunothérapie, cancer, PD-1, PD-L1, apolipoprotéine A1, CAR
