Neue Behandlungsoptionen für dreifach-negativen Brustkrebs
Dreifach-negativer Brustkrebs triple-negative breast cancer (TNBC) ist ein Tumortyp, dem Hormonrezeptoren für Östrogen, Progesteron und den epidermalen Wachstumsfaktor fehlen. Das Fehlen dieser Rezeptoren bewirkt, dass gezielte Wirkstoffe, die für andere Brustkrebsarten entwickelt wurden, bei dieser Tumorart versagen. Stattdessen wird meist mit aggressiven Chemotherapeutika, Mastektomie, Bestrahlung oder präventiver Entfernung der Eierstöcke Ovarektomie behandelt, deren physische und psychische Auswirkungen nicht messbar sind, und die mit hohem Rezidivrisiko einhergehen. Des weiteren beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei TNBC nur 77 % und liegt im Falle einer Metastasierung in andere Körperteile sogar noch niedriger (11 %). Dies verdeutlicht, wie dringend neue Therapien für TNBC gefragt sind. So untersuchte das EU-finanzierte Projekt CONQR, ob eine Hemmung des Enzyms QSOX1 die Behandlung von TNBC wirksamer machen könnte. „Unsere bahnbrechende Entdeckung war, dass eine spezifische Hemmung von QSOX1 signifikant die Adhäsion und Migration von Tumorzellen, das Wachstum von Primärtumoren wie auch die Metastasierung verhindern kann“, sagt Deborah Fass, Biochemikerin am Weizmann-Institut für Wissenschaft und Koordinatorin des vom Europäischen Forschungsrat unterstützten Projekts CONQR.
Verlangsamung von Tumorwachstum und Metastasenbildung
QSOX1 ist ein Enzym, das während der Proteinfaltung und -assemblierung die Aminosäure Cystein zu Disulfiden oxidiert und auch molekularen Sauerstoff zu Wasserstoffperoxid reduziert. Tumorzellen wiederum können sich die von QSOX1 erzeugten oxidativen Umgebungen in den verschiedenen Stadien der Tumorbildung zunutze machen. Vor allem aber kommt QSOX1 eine besondere Rolle bei Tumorwachstum und Metastasierung zu, da es am Aufbau der extrazellulären Matrix (ECM) beteiligt ist. „Unserer Hypothese zufolge könnte QSOX1 in den Umbau der extrazellulären Matrix involviert sein, was durch Signale aus den Tumorzellen gesteuert wird“, erklärt Fass. „Wenn wir also QSOX1 hemmen, könnten wir Tumoren daran hindern, sich eine tumorunterstützende extrazelluläre Matrix zu schaffen.“ Hierfür hatte das EU-finanzierte Projekt QSOX1BIOFUNC bereits inhibitorische Antikörper entwickelt, deren Wirkung auf Tumoren nun im Rahmen von CONQR getestet wurde. „In unseren Tests konnten inhibitorische QSOX1-Antikörper bei drei verschiedenen Mausmodellen für Tumorerkrankungen das Tumorwachstum und die Metastasierung verlangsamen“, merkt Fass an. „Zudem zeigten wir, dass die antikörperbasierte selektive Hemmung von QSOX1 in der extrazellulären Matrix Nebenwirkungen vermeidet, die sonst bei der Hemmung von QSOX1 im Zellinnern auftreten.“ Fass zufolge konnte die QSOX1-Hemmung auch einigen Nebenwirkungen von Chemotherapien entgegenwirken.
Entwicklung bis zur Kommerzialisierung
Auf Basis dieser Ergebnisse sollte das Projekt nun optimale Strategien für die künftige Kommerzialisierung der inhibitorischen QSOX1-Antikörper als Krebstherapeutika in der Humanmedizin entwickeln, was allerdings einige Hürden barg. „Außer für Immuntherapien sind Unternehmen offenbar noch sehr zögerlich bei der Entwicklung von Medikamenten, die nicht auf die Tumorzellen selbst abzielen“, erklärt Fass. „Unsere Aufgabe ist nun also, die Beobachtungen zu präzisieren und zu klären, über welche mechanistischen Prozesse inhibitorische QSOX1-Antikörper diese vorteilhaften Effekte in der extrazellulären Matrix erreichen, um überzeugende Argumente für die Kommerzialisierung zu liefern.“ Hierfür arbeitet das Forschungsteam mit Krebsforschungslabors zusammen und führt seine translationalen Forschungen weiter. Zudem sollen die Ergebnisse auf Präsentationen renommierter medizinischer Fachtagungen und über Publikationen in führenden Fachzeitschriften wissenschaftlich präzisiert werden. „Obwohl all dies noch etwas dauern dürfte, wird unser Projekt mit Sicherheit in der Markteinführung eines antimetastatischen Krebsmedikaments resultieren“, schließt Fass.
Schlüsselbegriffe
CONQR, dreifach-negativer Brustkrebs, Brustkrebs, Tumor, Metastasierung, Chemotherapie, QSOX1
