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3D Bioprinting of JOINT Replacements

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Personalisierte „lebende Implantate“ als neue Therapie bei Arthrose

Regenerative Strategien sind eine bessere therapeutische Alternative bei Gelenkschäden als die bislang einzige Option des vollständigen Gelenkersatzes. In einem Paradigmenwechsel weg von rein biologischen Ansätzen arbeitete das Projekt 3D-JOINT mit Bioprinting zur Erzeugung von künstlichem Gewebe mit ähnlichen biomechanischen Eigenschaften wie Knorpelgewebe.

Gesundheit

Gelenkschäden führen zu Schmerzen, Funktionsverlust und häufig auch eingeschränkter Mobilität. Daraus kann sich auch ein Teufelskreis aus fortschreitender Degeneration des Knorpels und angrenzenden Knochengelenks und in Folge eine schwere Gelenkarthrose entwickeln. Gelenkarthrose ist die häufigste Ursache für Behinderung im späteren Alter, von der mehr als 40 Millionen Menschen in Europa betroffen sind. Mit dem demographischen Wandel dürften Erkrankungshäufigkeit und damit verbundene Behandlungskosten drastisch ansteigen. So entwickelte das Projekt 3D-JOINT, finanziert durch den Europäischen Forschungsrat, personalisierte „lebende Implantate“. Sie bestehen aus gleichzeitig per 3D-Druck erzeugten resorbierbaren thermoplastischen Polymerfilamenten und zellbeladenen Hydrogelen zur Förderung der Gelenkregeneration. „Die Biomaterialien und Zellen werden dabei Schicht für Schicht aufgetragen, um Anordnung und Struktur genau steuern zu können. Dieses Präzisionsverfahren verbessert die Haltbarkeit und vor allem die biomechanischen Eigenschaften des Gewebes“, erklärt Projektkoordinator Jos Malda. „Allerdings stand bislang keine Technologie zur Verfügung, mit der sich Implantate auf diese Weise herstellen lassen.“

Neue technologische Fortschritte

Die Transplantation spezialisierter Zellen ist eine bessere Lösung als das einfache Reparieren von erkranktem oder beschädigtem Gewebe, da diese Zellen die Gelenkregeneration auf natürliche Weise fördern. Obwohl auch der Einsatz von Spenderstammzellen als einstufige Strategie bereits erwogen worden war, konnten bei den Transplantationen weder Implantate mit hinreichender Stabilität erzeugt werden, noch ließen sich die Gelenkkonturen genau anpassen. Mit dem Bioprinting-Verfahren von 3D-JOINT hingegen erfüllen sich beide Kriterien. Um die Knorpelschäden zu beheben, werden patientenderivierte Zellen zunächst labortechnisch vermehrt, dann in den defekten Bereich zurückimplantiert und schließlich in einer weichen Matrix und/oder mittels Fibrinkleber am gewünschten Ort fixiert. Die Machbarkeit der Biofabrikationsmethode und die mechanische Integrität der Implantate wurden zunächst an zylinderförmigen Konstrukten geprüft, bestehend aus einem Knochen-Knorpel-Verbund, der per 3D-Druck aus biologischem Material und Zellen erzeugt wurde. Die folgenden Konstruktvarianten wurden dann in größerem Maßstab und für komplexer geformte Implantate hergestellt. Mit dem konvergierenden Fertigungsverfahren per Bioprinting konnte 3D-JOINT die Integration von Knorpel- und Knochenkomponenten verbessern und die Ablagerung der Mikrofasern und Zellen zeitgleich und gezielt steuern. Das Implantat zeichnete sich durch bessere Struktureigenschaften aus, da die Mikrofasern zu einem aus Calciumphosphat bestehenden oberen Knorpelteil fusioniert und im unteren Knochenteil verankert wurden. Dies gewährleistet den Zusammenhalt beider Komponenten. Aus den Hydrogelpolymeren konnte ein hervorragendes Gerüst für die Knorpelneubildung erzeugt werden. Die regenerationsfördernden Zellen wurden dabei im gesamten Gel in einer gewebespezifischen Matrix abgelagert. „Durch Computermodelle und Fortschritte beim Mikrofaserdesign, für die man sich an der natürlichen Ausrichtung von Kollagenfasern in Körpergewebe orientierte, gelang es, sowohl die Druck- als auch Scherfestigkeit der Implantate signifikant zu verbessern“, berichtet Jos Malda. Die Forschungsgruppe testete ihre Methode an Pferdemodellen und verbesserte im Mikromaßstab das Design konvexer Gelenkimplantate zur Behandlung von Knochenläsionen unterhalb des Gelenkknorpels (Osteochondrosis dissecans), was sich sogar für das in der Regel hochbelastete Kniegelenk bewährte. Anschließend wurden größere personalisierte osteochondrale Konstrukte nach CT-Vorlagen aus einer faserverstärkten Knorpelschicht hergestellt und ex vivo in einem Ziegenmodell mechanisch getestet.

Wissensaustausch für künftige Entwicklungen

Das im Rahmen von 3D-JOINT erworbene Wissen wurde Nachwuchsforschenden bereits über das Masterprogramm für Biofabrikation der Universität Utrecht, eine jährliche Sommerakademie und einen E-Learning-Kurs vermittelt. Im Rahmen von BioArchitect, einem Eurostars-Projekt, unterstützte 3D-JOINT das Unternehmen REGENHU, einen weltweit führenden Technikhersteller für High-End-Bioprinter, bei der Entwicklung eines kommerziellen konvergierten Bioprinting-Systems. „Im Fokus steht für uns nun die Entwicklung eines flexiblen knocheninduzierenden Biomaterials als langlebige Lösung bei Hüftdysplasie“, sagt Malda. Im Zusammenhang mit der Regeneration umfangreicherer Knorpelschäden bereitet das Team derzeit eine größere klinische Studie an Pferden vor, die dann später am Menschen fortgeführt werden sollen.

Schlüsselbegriffe

3D-JOINT, Arthrose, Gelenk, regenerative Medizin, Knorpel, Knochen, Zellen, Hydrogel, 3D, Druck, Bioprinting, Mikrofaser, Stammzellen, Biomaterial, Biofabrikation

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