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Molecular strategies to treat inherited arrhythmias

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Gentherapeutische Prävention von plötzlichem Herztod bei Kindern

Der plötzliche Herztod stellt noch immer eine enorme medizinische Herausforderung dar. Das Projekt EU-rhythmy entwickelte daher Gentherapien zur Senkung der Neuerkrankungsrate bei zwei Erbkrankheiten.

Gesundheit

Ursache für plötzlichen Herztod (PHT) sind schwere Arrhythmien bwz. Kammerflimmern, wenn das Herz mehr als 200 mal pro Minute schlägt. Verglichen damit liegt die normale Herzfrequenz bei etwa 60-70 Schlägen. Insgesamt sind etwa 15-20 % aller Todesfälle auf PHT zurückzuführen und diese wiederum meist auf häufige Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder vererbte Kardiomyopathien. Bei älteren Menschen ist die koronare Herzkrankheit die Hauptursache für plötzlichen Herztod, im jüngeren Alter sind es hingegen erbliche Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen). Zur Prävention von plötzlichem Herztod muss eine Herzerkrankung zunächst einmal überhaupt erkannt werden, was noch eine große Hürde darstellt und mitunter erst bei der Autopsie geschieht. Diagnostizierten Herzrhythmusstörungen kann bis zu einem gewissen Maß mit Medikamenten oder auch therapeutischer Ablation gegengesteuert werden. Hier werden mit Spezialinstrumenten spezifische Punkte im Herzen verödet, die die Arrhythmien auslösen. Schließlich kommen auch Herzschrittmacher zum Einsatz, um Arrhythmien zu verhindern. Trotz dieser Möglichkeiten ist die Zahl der Todesfälle durch plötzlichen Herzstillstand noch immer zu hoch. Das vom Europäischen Forschungsrat unterstützte Projekt EU-rhythmy forschte an Gentherapien für zwei erbliche Krankheiten, die bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen zum plötzlichen Tod führen können. „Bei der Entwicklung unserer neuen Gentherapie griffen wir auf unser Wissen um die Mechanismen tödlicher Arrhythmien zurück. Sobald dies durch Studien am Menschen bestätigt ist, könnten die Überlebensraten erhöht, die Lebensqualität gesteigert und gleichzeitig die tägliche Medikation reduziert werden“, sagt Silvia G. Priori, Projektleiterin am koordinierenden Institut, der Universität Pavia.

Versuche am Tiermodell

Ausgangspunkt für EU-rhythmy war, dass bei der katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPTV) ein Protein überaktiv ist, der sogenannte Ryanodinrezeptor. Ist die Funktion dieses Proteins gestört, gelangt zu viel Kalzium in die Zellen, was lebensbedrohliche Arrhythmien auslöst. EU-rhythmy versuchte daher, mit der gentherapeutischen Methode der RNA-Interferenz die Menge des erzeugten Proteins zu reduzieren. Einen ähnlichen Therapieansatz entwickelte die Arbeitsgruppe für das Timothy-Syndrom (LQT8), eine Krankheit im frühen Kindesalter. Hier war das Zielprotein CAv1.2 ein weiterer Kalziumregulator in Herzzellen. Für die Ausbildung beider Krankheiten (CPVT bei Mäusen und LQT8 bei Schweinen) wurden gentechnisch veränderte Tiermodelle generiert. Nach der Gentherapie wurde bei der unbehandelten und der behandelten Gruppe verglichen, wie viele Tiere jeweils Arrhythmien entwickelten. Bei den LQT8-Schweinen enthüllte man zudem spezifische Mechanismen, die Arrhythmien fördern. „Unsere Wahl fiel speziell auf diese Krankheiten, weil hier bereits eine einmalige Injektion des Gentherapeutikums Arrhythmien jahrzehntelang verhindern kann. Dies ist besonders für Krankheiten relevant, die vom Kindesalter an lebenslange Medikation erfordern und bei der das Auslassen einer Gabe tödliche Folgen haben kann“, erklärt Priori.

Ein bedeutender Schritt nach vorn

Die Forschung von EU-rhythmy bringt die Entwicklung von Gentherapien gegen erbliche Erkrankungen als Ursache für plötzlichen Herztod um einen enormen Schritt voran. Die Therapie für die dominante Form von CPVT wurde bereits patentiert, und derzeit verhandelt die Gruppe mit Investoren über die Finanzierung klinischer Studien. Für die LQT8-Therapie soll die präklinische Phase im Dezember 2021 abgeschlossen sein, und die weitere klinische Entwicklung wird mit den Investoren bereits geplant. „Ich gehe davon aus, dass wir die nötige Finanzierung beschaffen können, um unsere Therapien bis zur klinischen Phase voranzubringen und das Leiden Betroffener und Angehöriger damit zu verringern“, ergänzt Priori. „Zudem wird unser Wissen nun mit Sicherheit auch die Entwicklung von Gentherapien für andere erbliche Arrhythmien deutlich beschleunigen.“

Schlüsselbegriffe

EU-rhythmy, Herztod, Arrhythmie, Kammerflimmern, Herz, Gentherapie, Ryanodinrezeptor, Kalzium, Protein, CPVT, LQT8

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