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Molecular strategies to treat inherited arrhythmias

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La terapia genica come prevenzione della morte cardiaca improvvisa nei bambini

La morte cardiaca improvvisa rimane una delle principali preoccupazioni della sanità pubblica: il progetto EU-rhythmy ha sviluppato terapie geniche potenzialmente in grado di ridurne l’incidenza in due patologie ereditarie.

Salute

La morte cardiaca improvvisa è provocata dalle aritmie gravi, definite anche come fibrillazione ventricolare, in cui il cuore inizia a battere con una frequenza superiore ai 200 battiti al minuto, anziché a quella regolare di 60-70 battiti, e la sua incidenza è stimata in un 15–20 % sul totale dei decessi. La maggior parte delle patologie cardiache può provocare una morte cardiaca improvvisa, dall’infarto miocardico all’insufficienza cardiaca e alle cardiomiopatie ereditarie. La causa principale di morte cardiaca improvvisa nelle persone anziane è la coronaropatia, mentre nei giovani a causarla sono soprattutto le patologie aritmogene ereditarie. Una delle principali sfide per prevenire la morte cardiaca improvvisa è l’individuazione della patologia cardiaca, che è possibile accertare solo durante l’autopsia. I pazienti a cui è stata diagnosticata un’aritmia cardiaca hanno la possibilità di assumere dei farmaci, il cui effetto è però limitato, oppure possono essere sottoposti alla terapia di ablazione, che utilizza strumenti specialistici per bruciare l’area cardiaca in cui hanno origine le aritmie. Infine, il controllo delle aritmie è possibile attraverso l’impianto di un pacemaker. Nonostante l’esistenza di questi trattamenti, il numero dei decessi dovuti ad arresto cardiaco improvviso resta elevato. Il progetto EU-rhythmy, sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca, ha esaminato l’uso delle terapie geniche per due malattie ereditarie che causano morte improvvisa nei neonati e negli adolescenti. «Ci siamo avvalsi delle nostre conoscenze dei meccanismi che provocano le aritmie fatali per concepire una nuova terapia genica: se le sperimentazioni sull’uomo ne confermeranno l’efficacia, migliorerà i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita delle persone colpite, evitando allo stesso tempo la necessità di un trattamento farmacologico quotidiano», afferma la coordinatrice del progetto Silvia G. Priori, dell’Università di Pavia, istituto che ospita il progetto.

Studi su modelli animali

Il punto di partenza per il progetto EU-rhythmy è stato il fatto che, nella tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia) risulta iperattiva una proteina, chiamata recettore della rianodina. La disfunzione di questa proteina provoca l’ingresso nelle cellule di quantità eccessive di calcio, il che provoca pericolose aritmie. EU-rhythmy ha impiegato un metodo di terapia genica chiamata interferenza dell’RNA per ridurre la quantità di questa proteina. Un approccio analogo è stato utilizzato dal gruppo anche per mettere a punto una terapia per la sindrome di Timothy (LQT8, Long QT Syndrome Eight), una malattia che provoca il decesso infantile. In questo caso, la proteina bersaglio è stata la CAv1.2 un altro fattore di regolazione del calcio nelle cellule cardiache. Il gruppo di ricerca ha sviluppato modelli animali geneticamente modificati per esprimere entrambe le condizioni, la CPVT nei topi e la LQT8 nei suini. Dopo l’applicazione della terapia genica, la percentuale degli animali che avevano sviluppato aritmie del gruppo non trattato è stata confrontata con quella degli animali sottoposti al trattamento. Nei suini affetti da LQT8, i ricercatori sono riusciti anche a scoprire i meccanismi specifici che provocano le aritmie. «Abbiamo selezionato queste malattie in quanto la terapia genica potrebbe evitare la comparsa di aritmie per decenni dopo una sola iniezione. Si tratta di un aspetto particolarmente importante per malattie che, altrimenti, costringerebbero i bambini ad assumere farmaci per il resto della loro vita e per cui la mancata assunzione di una dose potrebbe risultare fatale» spiega Priori.

Un notevole passo avanti

La ricerca di Eu-rhythmy rappresenta un considerevole progresso nello sviluppo di terapie geniche per il trattamento di malattie ereditarie che provocano la morte cardiaca improvvisa. La terapia per la forma dominante di CPVT è già stata brevettata e il gruppo è attualmente in trattativa con alcuni investitori per il finanziamento della sperimentazione clinica. Per quanto riguarda la terapia per la LQT8, il gruppo prevede la conclusione della fase preclinica nel dicembre 2021 ed è già in contatto con alcuni investitori per la progressione clinica. «Sono certa che troveremo sostegno per portare le nostre terapie nella fase di sperimentazione clinica, per cercare così di ridurre la sofferenza delle persone colpite e delle loro famiglie», aggiunge Priori. «Sono anche convinta che il livello di competenza raggiunto dal nostro gruppo indica che siamo oggi in grado di sviluppare molto più rapidamente le terapie geniche per altre aritmie ereditarie».

Parole chiave

EU-rhythmy, morte cardiaca, aritmia, fibrillazione ventricolare, cuore, terapia genica, recettore della rianodina, calcio, proteina, CPVT, LQT8

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