Capire i misteriosi corpi cellulari che aiutano a curare la leucemia
Le forme acute di leucemia possono progredire in modo rapido e aggressivo. In questi casi, i globuli bianchi anomali si moltiplicano rapidamente, entrano nel flusso sanguigno e non lasciano spazio alle cellule sane del sangue, richiedendo un trattamento immediato. La buona notizia è che la genetica della leucemia è più comprensibile per gli scienziati rispetto a quella dei tumori solidi. Ciò ha portato allo sviluppo di numerose opzioni terapeutiche mirate, oltre alla chemioterapia e ai trapianti di cellule staminali. «Grazie alla comprensione della patogenesi della malattia, possiamo ottimizzare le terapie esistenti», spiega Hugues de Thé, coordinatore del progetto PML-THERAPY dell’ Istituto Nazionale della Salute e della Ricerca Medica (Inserm). «In particolare, il mio gruppo di ricerca è interessato a identificare le basi cellulari e biologiche della risposta di questi tumori ai trattamenti.»
Risposte terapeutiche della leucemia mieloide acuta
Nel progetto PML-THERAPY, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca (CER), de Thé e il suo team si concentrano in particolare sulle risposte terapeutiche della leucemia mieloide acuta (LMA). In generale, la LMA è una forma aggressiva di leucemia che colpisce le cellule monocitarie o granulocitarie. Il progetto si basa sui risultati di STEMAPL, un precedente progetto finanziato dal CER che ha identificato con successo le basi molecolari delle risposte terapeutiche a una forma specifica di LMA chiamata leucemia acuta promielocitica (LAP). «In questo caso siamo riusciti a svelare i meccanismi alla base di queste cure e i nostri risultati sono stati successivamente convalidati nei pazienti», spiega de Thé. «Oggi le terapie mirate ci permettono di curare praticamente tutti i pazienti affetti da LAP.» Una caratteristica fondamentale delle cure convalidate per la LAP è la loro capacità di attivare i corpi nucleari della leucemia promielocitica (PML). Queste strutture subnucleari, di diametro compreso tra 0,1 e 1,0 micrometri, si trovano nella maggior parte delle linee cellulari e in molti tessuti, ma molti aspetti del loro scopo e della loro funzione rimangono poco chiari. «L’obiettivo principale del nostro attuale progetto CER è quello di capire se i corpi nucleari della PML svolgono un ruolo nella risposta alla terapia di altre forme di leucemia», spiega de Thé.
Prove che coinvolgono i corpi nucleari della PML
Per raggiungere questi obiettivi, il progetto ha combinato la biochimica di base, la biologia cellulare e la terapeutica sperimentale. Sono stati sviluppati modelli murini per aiutare il team a confrontare le risposte terapeutiche in contesti in cui i corpi nucleari della PML non potevano più formarsi. «Questi misteriosi domini nucleari hanno affascinato i biologi cellulari per anni e rappresentano ancora oggi una bella sfida», aggiunge de Thé. In particolare, il team del progetto ha studiato le reazioni terapeutiche in due patologie. Si trattava di neoplasie mieloproliferative (in cui il midollo osseo produce un numero eccessivo di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine) e di LMA con mutazioni nel gene NPM1c. «Senza entrare troppo nei dettagli tecnici, abbiamo trovato prove che implicano i corpi nucleari della PML nella risposta alla terapia in entrambe le patologie», osserva de Thé. «Sulla base di queste conoscenze, siamo stati in grado di elaborare, in modelli murini, nuovi approcci terapeutici basati su combinazioni di farmaci inedite.»
Nuovi trattamenti e combinazioni di farmaci
La scoperta dei meccanismi molecolari associati alle risposte terapeutiche aiuterà a promuovere nuovi trattamenti, in particolare nuove combinazioni di farmaci. Lo sviluppo di terapie efficaci e non invasive porterà evidenti benefici ai pazienti affetti da cancro e farà risparmiare denaro ai sistemi sanitari, passando dai trattamenti a lungo termine alle cure. «I nostri studi implicano un ruolo molto più ampio della PML nella risposta alla terapia rispetto a quanto inizialmente previsto», osserva de Thé. «Ciò giustifica l’enfasi che abbiamo posto sulla biologia della PML, in quanto potrebbe produrre ulteriori approcci terapeutici.» Il progetto PML-THERAPY durerà fino a marzo 2024 e sono attualmente in corso discussioni sulla possibilità di effettuare studi clinici. «Sono fiducioso che ciò avverrà, perché il fondamento biologico è molto forte», afferma de Thé.
Parole chiave
PML-THERAPY, leucemia, cancro, cellule, LMA, LAP, monociti, PML
