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Harnessing Targeted Nanotheranostics to Reprogram Activated Leukocytes in Inflammatory Bowel Disease

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Deaktivierung schädlicher Immunzellen bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen

Eine Konformationsänderung der Oberflächenproteine auf Leukozyten, die entzündliche Darmerkrankungen begünstigen, könnte nun mit therapeutischen Lipid-Nanopartikeln gelingen.

Gesundheit

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind eine schwere Erkrankung, bei der Immunzellen den Darm angreifen. Europaweit sind etwa 3 Millionen Menschen betroffen, was direkte medizinische Kosten in Höhe von mehr als 5,6 Mrd. EUR verursacht. Das EU-finanzierte Projekt LeukoTheranostics prüfte nun die Machbarkeit einer CED-Therapie, bei der Lipidnanopartikel mit hochspezifischen Proteinen bestückt werden, damit nur Immunzellen angegriffen werden, die aktiv Entzündungen fördern. „Dieser Ansatz ermöglicht gezielte Therapien mit deutlich weniger Nebenwirkungen, um sowohl den Erkrankungsfortschritt zu kontrollieren als auch die Schlagkraft bestimmter Immunzellen abzumildern“, erklärt Projektforscher Dan Peer, Direktor des Labors für Präzisionsnanomedizin der Universität Tel Aviv.

Möglichkeiten der Prävention

Bei einem Krankheitsschub wandern Leukozyten überall aus dem Körper in den Darm ein, setzen dort Zytokine frei und lösen lokale Entzündungsreaktionen aus. „Die Oberflächenproteine dieser Leukozyten gehen von passiver zu aktiver Konformation über, was eine drastische strukturelle Veränderung bewirkt“, erklärt Peer. An Mausmodellen demonstrierte Peers Arbeitsgruppe, dass die Konformation aktivierter Zellen, die ein Sechstel der gesamten Darmflora ausmachen, durch das Integrinprotein a4b7 gezielt so verändert werden kann, dass eine bislang einmalige Spezifität erreicht wird. Auf ihrem Weg zu den Leukozyten können die mit mRNA-Gentherapeutika bestückten Lipidnanopartikel das sogenannte Homing (Rekrutierung) von Leukozyten deaktivieren, die Freisetzung von Zytokinen stoppen und damit die überschießende Immunantwort verhindern. Da das System hochspezifisch ist, bleiben Leukozyten intakt, die nicht entzündungsfördernd wirken, sodass sich auch die Mindestdosis und das Nebenwirkungsrisiko reduzieren.

Beobachtung des Krankheitsverlaufs

LeukoTheranostics demonstrierte weiterhin die Überwachung des Krankheitsverlaufs mithilfe eines miniaturisierten PET/CT-Scanners, wenn die Oberfläche der Lipidnanopartikel mit einem Radionukleotid bestückt wird. Dies ermöglicht nicht nur die lokale und direkte Beobachtung der Immunreaktion (Akkumulation aktivierter Leukozyten), sondern auch der Wirkstoffaktion in Echtzeit. Für die klinische Praxis reduziert sich so der Aufwand an invasiver Diagnostik wie Koloskopien, die nicht nur für Betroffene unangenehm, sondern auch teuer und zeitaufwändig in der Durchführung sind. Peers Labor hatte bereits gezeigt, dass sich Lipidnanopartikel für mRNA-Gentherapien eignen, wie Pharmaunternehmen sie zurzeit für Impfstoffe gegen COVID-19 einsetzen. Unterstützt wurde LeukoTheranostics bei seiner Arbeit über den Europäischen Forschungsrat. „Der ERC-Zuschuss ist eine sehr wichtige Ressource, da die Forschungen sehr teuer sind“, merkt er an. „Speziell für die Entwicklung unseres hochspezifischen Systems und unserer synthetisierten Lipide und Antikörper brauchen wir teure Labortechnik.“ Mit den Fördermitteln konnte qualifiziertes Personal eingestellt und Bildgebungstechnik wie der erste Mikro-PET/CT-Scanner für die Universität Tel Aviv angeschafft werden, wie er erläutert. Peer und sein Team wollen die Nanopartikel zur Behandlung von CED nun in klinischen Studien testen. Möglicherweise ist das System auch zur Behandlung anderer Erkrankungen wie Krebs geeignet: „Sämtliche Methoden zur Überwachung des Immunstatus scheinen die Sicherheit dieses Behandlungssystems zu bestätigen.“

Schlüsselbegriffe

LeukoTheranostika, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Krankheit, CED, Konformationsänderung, Protein, spezifisch, Lipidnanopartikel

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