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Smart Biologics: Developing New Tools in Glycobiology

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Les glycanes pourraient être la clé des thérapies de renforcement de l’immunité

Les thérapies qui modifient les cellules immunitaires sont présentées comme un traitement possible des maladies infectieuses et même du cancer. SWEETOOLS a créé des bibliothèques de glycopeptides qui pourraient conduire à de nouveaux médicaments capables d’agir sur des protéines et des enzymes clés.

Santé

Les glycanes sont des polymères à base de glucides omniprésents dans les cellules vivantes. Clé de nombreux processus biologiques, ils permettent aux cellules de reconnaître des molécules et d’orchestrer l’interaction entre cellules. À l’intérieur des cellules, ils participent au repliement, au positionnement, au transport et au contrôle de la qualité des protéines. Les virus et les bactéries ne se contentent pas de s’attacher aux glycanes, mais la protéine S des virus, dont le SARS‑CoV‑2, est parfois recouverte de glycanes, ce qui permet de camoufler le virus au système immunitaire. Les modifications des glycanes corrèlent souvent avec des états pathologiques, tels que l’inflammation et le cancer. La structure des glycanes n’est pas codée génétiquement, mais résulte plutôt des actions de diverses enzymes de traitement des glycanes, ce qui rend leur position et leur composition difficiles à déterminer. En outre, leur complexité rend leur manipulation difficile à l’aide des méthodes actuelles. Le projet SWEETOOLS, financé par le Conseil européen de la recherche, a développé une méthodologie pour construire des bibliothèques de glycanes liés à un peptide. Ces «conjugués glycopeptidiques» peuvent être utilisés pour cribler diverses enzymes de traitement des glycanes. «Connaître la manière dont des enzymes spécifiques se lient aux glycanes et les transforment signifie que les glycopeptides de notre bibliothèque peuvent être modifiés pour contrôler le fonctionnement d’enzymes spécifiques de traitement des glycanes, ce qui ouvre la voie à de nouveaux traitements médicamenteux», explique Milan Vrabel, coordinateur du projet.

La bibliothèque de glycopeptides

Les bibliothèques de peptides synthétiques sont de courtes chaînes d’acides aminés — de 4 à 15 dans SWEETOOLS — préparées à l’aide d’une technique chimique connue sous le nom de méthodologie «one-bead-one-compound» ou «une bille, un composé». Un ensemble de billes de résine polymère contenant un acide aminé est divisé en portions égales auxquelles est ajouté l’acide aminé suivant. Ces portions sont regroupées et couplées chimiquement à l’acide aminé suivant. Les billes sont à nouveau divisées et les étapes répétées, produisant une bibliothèque synthétique où chaque bille contient une séquence unique d’acides aminés — un peptide. SWEETOOLS a ajouté un petit inhibiteur moléculaire qui se lie aux enzymes sélectives, ce qui permet d’obtenir des bibliothèques de peptides contenant différents acides aminés mais le même inhibiteur. «Alors que les peptides reconnaissent, sélectionnent et se lient à l’enzyme, l’inhibiteur empêche cette enzyme de fonctionner. Nous pouvons alors surveiller les changements qui en résultent, par exemple si l’inhibition de cette enzyme renforce le système immunitaire», ajoute Milan Vrabel. La bibliothèque de peptides a été construite à l’aide de réactions dites «clics» — un ensemble de réactions chimiques rapides, efficaces et sélectives. Des résidus de glycanes ont ensuite été ajoutés aux peptides. La bibliothèque de glycopeptides qui en résulte peut être utilisée pour trouver des protéines, telles que les lectines, qui reconnaissent des glycanes spécifiques. Comme il s’agit du mécanisme par lequel les bactéries et les virus se lient à leurs cibles, sa compréhension offre la perspective de le subvertir. Pour les expériences cellulaires, des sondes ont été mises au point pour produire de la lumière à la suite de réactions chimiques clés. L’équipe a ainsi pu suivre et visualiser les biomolécules en détail. «Les données préliminaires montrent que l’un de nos glycopeptides protège les lymphocytes T contre la mort cellulaire déclenchée par Galectine‑1, un mécanisme que certaines cellules cancéreuses utilisent pour échapper à notre système immunitaire. Grâce à ce glycoconjugué, nous pourrions lutter plus efficacement contre ces cancers», déclare Milan Vrabel.

Vers un avenir de «médicaments vivants»

L’équipe a également découvert que des versions synthétiques de glycanes naturels peuvent être traitées métaboliquement par des cellules vivantes, formant ainsi des glycoconjugués naturels. L’équipe a conçu ces derniers pour qu’ils soient modifiables «chimiquement» à l’intérieur des cellules ou à la surface, offrant ainsi des immunomodulateurs moins coûteux. «Les réactifs pourraient installer des molécules artificielles sur des cellules vivantes pour les protéger, en empêchant les interactions cellulaires ou en favorisant de nouvelles interactions. Nous pourrions installer des anticorps sur des cellules immunitaires qui détectent et détruisent ensuite les cancers ou offrent une protection contre les effets secondaires à la suite d’une transplantation d’organe», conclut Milan Vrabel. La première demande de brevet sur la nouvelle ingénierie chimique des cellules a déjà été déposée, et des expériences in vitro utilisant différentes lignées de cellules cancéreuses sont en cours.

Mots‑clés

SWEETOOLS, peptides, cancer, biomolécule, glycanes, immunité, cellules, enzymes, virus, bactéries

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