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Smart Biologics: Developing New Tools in Glycobiology

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Glicani potenzialmente determinanti per le terapie di potenziamento immunitario

Le terapie che modificano le cellule immunitarie vengono presentate come possibile cura per le malattie infettive e persino per il cancro. SWEETOOLS ha realizzato librerie di glicopeptidi che potrebbero condurre alla formulazione di nuovi farmaci in grado di agire su proteine ed enzimi fondamentali.

Salute

I glicani sono polimeri a base di carboidrati sempre presenti nelle cellule viventi. Questi polimeri, essenziali per molti processi biologici, permettono alle cellule di organizzare l’interazione tra di esse e di riconoscere le molecole. Sono coinvolti, in ambito cellulare, nei processi di ripiegamento, posizionamento, trasporto e controllo qualitativo delle proteine. I virus e i batteri non solo si legano ai glicani ma questi ultimi, a volte, rivestono la proteina spike dei virus, tra cui il SARS-CoV-2, rendendo così il virus non riconoscibile dal sistema immunitario. Le alterazioni presenti nei glicani sono spesso correlate a stati patologici, quali l’infiammazione e il cancro. La loro struttura non è geneticamente codificata, ma deriva piuttosto dalle azioni dei vari enzimi che elaborano i glicani, il che rende difficile stabilire il loro posizionamento e la loro composizione. Inoltre, a causa della loro complessità, non sono facili da manipolare con i metodi attuali. Il progetto SWEETOOLS, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, ha sviluppato una metodologia per realizzare librerie di glicani legati a un peptide. Questi «coniugati di glicopeptidi» possono essere impiegati per sottoporre a screening vari enzimi che elaborano i glicani. «Conoscere il modo in cui specifici enzimi si legano ai glicani e li elaborano implica la possibilità di mettere a punto i glicopeptidi della nostra libreria per controllare l’azione di particolari enzimi che elaborano i glicani, aprendo la strada a nuove terapie farmacologiche», spiega Milan Vrabel, coordinatore del progetto.

Libreria di glicopeptidi

Le librerie di peptidi sintetici sono catene corte di aminoacidi, da 4 a 15 in SWEETOOLS, che vengono preparati utilizzando una tecnica chimica nota come metodologia one-bead-one-compound (ovvero una goccia un composto). Una serie di particelle polimeriche di resina contenenti un aminoacido è divisa in parti uguali a cui viene aggiunto l’aminoacido successivo. Queste parti vengono raggruppate e abbinate chimicamente all’aminoacido seguente. Le particelle vengono ulteriormente suddivise e i passaggi vengono ripetuti, dando origine a una libreria sintetica in cui ogni particella contiene una sequenza unica di aminoacidi, ovvero un peptide. SWEETOOLS ha aggiunto un piccolo inibitore molecolare che si lega agli enzimi selezionati, producendo librerie peptidiche di aminoacidi differenti ma dello stesso inibitore. «Mentre i peptidi riconoscono, selezionano e si legano all’enzima, gli inibitori ne bloccano l’azione. Possiamo quindi monitorare tutti i cambiamenti che ne derivano, tra cui l’eventualità che l’inibizione di questo enzima potenzi il sistema immunitario», aggiunge Vrabel. La libreria di peptidi è stata realizzata utilizzando reazioni di click chemistry (letteralmente chimica a scatto), ovvero una serie di reazioni chimiche rapide, efficienti e selettive, e il residuo glicanico è stato poi aggiunto ai peptidi. La libreria di peptidi prodotta è utilizzabile per rilevare proteine, quali le lectine, che riconoscono specifici glicani. Poiché si tratta del meccanismo con cui i batteri e i virus si legano ai loro bersagli, la sua comprensione offre notevoli possibilità di intervento. Per gli esperimenti sulle cellule, sono state sviluppate sonde in cui la luce è stata prodotta in risposta a reazioni chimiche importanti e ciò ha permesso al team di tracciare e visualizzare nel dettaglio le biomolecole. «I dati preliminari dimostrano che uno dei nostri glicopeptidi protegge i linfociti T dalla morte cellulare indotta dalla galectina 1, un meccanismo utilizzato da determinate cellule tumorali per eludere il nostro sistema immunitario. Grazie a questo glicoconiugato, potremmo combattere questi tipi di cancro in modo più efficace», dichiara Vrabel.

Verso un futuro di «farmaci viventi»

Il team ha scoperto inoltre che le versioni sintetiche di glicani presenti in natura possono essere elaborate a livello metabolico dalle cellule viventi, formando glicoconiugati naturali. La squadra di ricerca li ha ingegnerizzati per renderli modificabili «chimicamente» all’interno delle cellule o sulla superficie, fornendo immunomodulatori più economici. «I reagenti potrebbero collocare molecole artificiali sulle cellule viventi per proteggerle, attraverso la prevenzione di interazioni cellulari o l’agevolazione di nuove interazioni. Potremmo collocare anticorpi sulle cellule immunitarie che siano poi in grado di rilevare e distruggere tumori o proteggere dagli effetti collaterali successivi al trapianto di organi», conclude Vrabel. È già stata presentata la prima domanda di brevetto per la reingegnerizzazione chimica delle cellule, con esperimenti in vitro avviati che utilizzano varie linee di cellule tumorali.

Parole chiave

SWEETOOLS, peptidi, cancro, biomolecola, glicani, immunità, cellule, enzimi, virus, batteri

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