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Disruptive targeted drug delivery system via synergistic combination of intelligent DNA molecular machines and gated mesoporous nanoparticles

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Wie nanometerkleine Maschinen Arzneimittel genau ans Ziel bringen

Ungeachtet aller Fortschritte in der Arzneimittelentwicklung hinkt die Technologie zur gezielten Wirkstoffverabreichung hinterher. Im Rahmen einer EU-finanzierten Studie wurde nun ein programmierbarer Nanoträger entwickelt, der dazu dient, pharmazeutische Wirkstoffe auf selektive Weise mit RNA-Therapeutika zu kombinieren.

Gesundheit

Bei der traditionellen Verabreichung von Medikamenten sind der Bioverteilung im gewünschten Gewebe Grenzen gesetzt und sie ist häufig mit Toxizitätsproblemen verbunden. Idealerweise sollte eine Plattform zur Arzneimittelverabreichung die Möglichkeit der Programmierung in Echtzeit bieten, damit der aktive pharmazeutische Wirkstoff präzise verteilt werden kann. Außerdem gilt es, mit ihrer Hilfe Nebenwirkungen und Toxizität zu minimieren. Bestenfalls sorgt sie für eine gesteuerte Biokinetik (Bewegung des Wirkstoffs innerhalb des Gewebes) und eine hohe Behandlungswirksamkeit bei reduzierter Dosis.

Intelligente Plattform zur Wirkstoffverabreichung

Das EU-finanzierte Projekt SMARTRIOX hat eine programmierbare Technologie entwickelt, bei der nicht organische Materialien mit Komponenten aus lebenden Organismen kombiniert werden. „Unser Ziel lautete, den ungedeckten Bedarf an Plattformen für die gezielte Verabreichung von Arzneimitteln durch einen programmierbaren Ansatz abzudecken, der patientennah angeboten werden kann“, erklärt Projektkoordinator Roy Farfara. Die SMARTRIOX-Plattform besteht aus biokompatiblen porösen Nanopartikeln, die mit dem ausgewählten Wirkstoff beladen werden. Die chemischen Eigenschaften der Nanopartikel sind je nach vorliegender Krankheit variierbar. Innovativ ist hier die Einbeziehung von molekularen DNA-Maschinen, die auf bestimmte Reize reagieren und die aktive Nutzlast des Nanopartikels freisetzen und abladen.

Kombinationsbehandlung für dreifach-negativen Brustkrebs

Die Forschenden konzentrierten sich auf die Behandlung von dreifach-negativem Brustkrebs, einem aggressiven Tumortyp, und entwickelten die auf TXN770-Nanopartikeln basierende Plattform zur Verabreichung von Doxorubicin. Da dreifach-negativer Brustkrebs hormonunabhängig ist, stehen gegenwärtig keine gezielten Therapien zur Verfügung, sodass das gegen HER2 gerichtete Herceptin nicht eingesetzt werden kann. Von der SMARTRIOX-Plattform erhoffen sich die Forschenden nun, die Doxorubicin-Dosis verringern und gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit erhöhen zu können, da das Arzneimittel gezielt an die Krebszellen abgegeben wird. Die SMARTRIOX-Plattform bietet bei der Behandlung von dreifach-negativem Brustkrebs einen weiteren Vorteil, da sie den Einsatz von DNAzymen als Katalysatoren zur Spaltung von mRNA-Zielmolekülen unterstützt. „DNAzyme ähneln programmierbaren Scheren und können gegen onkogene mRNA eingesetzt werden, um auf diese Weise die meisten übliche Wege der Krebsentwicklung und -resistenz zu deaktivieren“, betont Farfara. Das Team hat mehr als 100 DNAzyme entwickelt, die nun für medizinische Behandlungen zur Verfügung stehen, um sie in Abhängigkeit von den pathologischen Tests und der Tumorhistologie der Patientin einzusetzen. Zum Beispiel ist im Fall des dreifach-negativen Brustkrebses, wenn die Patientin BRCA-positiv ist, eine Behandlung mit dem Inhibitor Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) zugelassen und empfohlen. Mithilfe der SMARTRIOX-Technologie kann ein PARP-DNAzym eingesetzt werden, das die PARP-mRNA katalysiert. Präklinische Nachweise anhand von Tiermodellen zeigen, dass die SMARTRIOX-Plattform im Vergleich zum Goldstandard eine höhere Wirksamkeit aufweist und sicherer ist. Die Zulassungsstrategie des Unternehmens umfasst die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden und eine beschleunigte Zulassung, um die für die Kommerzialisierung erforderliche Zeit zu verkürzen.

Vorteile und Aussichten

SMARTRIOX bietet die Chance, Arzneimittel in Echtzeit zu programmieren. Die Programmierung erfolgt im Krankenhaus gemäß den Vorgaben der Behandelnden und gestattet die Abstimmung der Behandlung auf die speziellen Bedürfnisse der Patientin. RNA-Therapeutika haben erhebliche Vorteile gegenüber anderen Behandlungsmodalitäten (auf Protein- oder DNA-Ebene) zu bieten. Mit einer Behandlung auf mRNA-Ebene werden mehrere nachgeschaltete, nichtkompetitive Effekte gesteuert, da eine mRNA durchschnittlich hunderte Proteinmoleküle erzeugt. Nachgewiesen wurde, dass DNAzyme in vitro bis zu 1 000 mRNA-Kopien katalysieren und daher potenziell die Bildung von hunderttausenden Kopien der Zielproteinmoleküle hemmen können. Nun ist zu erwarten, dass diese Fortschritte die Gesundheitsversorgung revolutionieren und die Heilkunde in ein neues Zeitalter der programmierbaren Medizin führen werden.

Schlüsselbegriffe

SMARTRIOX, Wirkstoffabgabe, Medikamentenverabreichung, Nanopartikel, DNAzyme, Doxorubicin, dreifach-negativer Brustkrebs, TNBC

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