La régulation métabolique de l’horloge circadienne
L’horloge circadienne est un oscillateur biochimique situé dans tout le corps où il fonctionne de manière autonome pour réguler temporellement la physiologie des tissus. Il synchronise les tissus du corps, et son importance est soulignée par le fait que les perturbations des rythmes circadiens, comme le travail par roulement et les diètes ou régimes spécifiques, sont associées à différentes pathologies. Parmi ces pathologies liées à des altérations du métabolisme figurent les maladies cardiovasculaires, le diabète et la neurodégénérescence. Mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent nos rythmes circadiens peut nous aider à mieux prévenir ces troubles.
Horloge moléculaire et métabolisme
Au niveau moléculaire, l’horloge circadienne repose sur des facteurs qui stimulent la transcription d’un grand nombre de gènes contrôlés par l’horloge (GCC), notamment des gènes qui régissent l’homéostasie métabolique. En même temps, la dynamique de la chromatine joue un rôle essentiel dans la synchronisation de l’expression des gènes circadiens et est également influencée par les intermédiaires métaboliques. Le projet MetEpiClock entendait étudier les interactions entre le métabolisme cellulaire, la dynamique épigénétique et les rythmes circadiens. Ces recherches ont été entreprises avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA) et ont porté sur le métabolisme de la méthionine, un acide aminé essentiel. «Notre objectif était de déterminer si l’horloge moléculaire pouvait influencer des voies métaboliques importantes qui, à leur tour, affectent l’expression des gènes par le biais de mécanismes épigénétiques», explique Carolina Greco, chargée de recherche MSCA.
Enzymes métaboliques et contrôle circadien
La méthionine a un impact central sur la physiologie qui va au-delà de l’initiation de la synthèse des protéines. Elle a pour fonction de réguler la dynamique épigénétique, l’équilibre d’oxydoréduction et l’homéostasie des phospholipides. Les chercheurs ont étudié l’expression circadienne d’enzymes clés limitant la vitesse de régulation du métabolisme de la méthionine. Ils se sont plus particulièrement intéressés aux enzymes méthionine adénosyltransférase (MAT) et à l’enzyme SAH hydrolase (AHCY) qui, ensemble, régulent le potentiel de méthylation de la cellule. De manière intrigante, en adoptant une approche de spectrométrie de masse, ils ont découvert que le régulateur central de l’horloge BMAL1 interagit avec l’AHCY. «Il s’agissait du premier exemple d’interaction directe entre une enzyme métabolique et une protéine essentielle de l’horloge, et nous souhaitions l’étudier davantage», souligne Carolina Greco. Grâce à différents types de tests biochimiques, les chercheurs ont confirmé cette interaction et montré qu’elle se produisait au niveau de la chromatine, ce qui suggère que l’AHCY pourrait contribuer à la transcription circadienne pilotée par BMAL1. De façon tout à fait remarquable, ils ont démontré que l’AHCY est nécessaire à la transcription circadienne par la modulation de la méthylation des histones. L’inhibition de l’activité de l’AHCY chez les souris a entraîné des défauts dans leur comportement circadien normal, corroborant l’hypothèse des chercheurs.
Mécanismes de régulation de l’horloge et maladie
Dans l’ensemble, le projet MetEpiClock a levé le voile sur un circuit de régulation du contrôle circadien jusqu’alors non identifié, illustrant la connexion intime entre les rythmes circadiens et les voies métaboliques. Les résultats ajoutent une couche supplémentaire aux mécanismes connus de régulation, indiquant que le fonctionnement de l’horloge moléculaire repose sur des enzymes métaboliques ainsi que sur des composants de remodelage de la chromatine. La décomposition des voies qui relient la régulation circadienne, le métabolisme et l’épigénétique devrait permettre de mieux comprendre la relation entre la perturbation circadienne et la maladie. Le fait que des composants spécifiques de ce réseau coordonné répondent à des signaux environnementaux peut contribuer à expliquer comment le travail par roulement, par exemple, entraîne des troubles métaboliques. Plus important encore, les résultats de MetEpiClock ouvriront la voie à de nouvelles stratégies pour des interventions à la fois diététiques et thérapeutiques.
Mots‑clés
MetEpiClock, horloge circadienne, rythmes circadiens, épigénétique, métabolisme de la méthionine, AHCY, BMAL1, méthylation
