Regulación metabólica del reloj circadiano
El reloj circadiano es un oscilador bioquímico presente en todo el organismo, donde funciona de forma autónoma para regular temporalmente la fisiología de los tejidos. Sincroniza los tejidos del organismo y su importancia se pone de relieve por el hecho de que las alteraciones del ritmo circadiano, como trabajar por turnos o los regímenes alimentarios, están relacionadas con procesos patológicos. Entre las afecciones asociadas a las alteraciones del metabolismo se encuentran enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la neurodegeneración. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que rigen nuestros ritmos circadianos puede ayudarnos a entender mejor cómo prevenir estos trastornos.
Reloj molecular y metabolismo
A nivel molecular, el reloj circadiano depende de factores que impulsan la transcripción de un gran número de genes controlados por el reloj, incluidos aquellos que rigen la homeostasis metabólica. Al mismo tiempo, la dinámica de la cromatina desempeña un papel esencial en la sincronización de la expresión génica circadiana, pero también se ve influida por los intermediarios metabólicos. El objetivo del proyecto MetEpiClock era investigar la interferencia entre el metabolismo celular, la dinámica epigenética y los ritmos circadianos. La investigación se llevó a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés) y se centró en el metabolismo del aminoácido esencial metionina. «Nuestro objetivo era evaluar si el reloj molecular podía influir en importantes vías metabólicas que, a su vez, afectan a la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos», explica la investigadora beneficiaria de una beca de investigación MSCA, Carolina Greco.
Enzimas metabólicas y control circadiano
La metionina provoca un efecto fundamental en la fisiología que va más allá del inicio de la síntesis de proteínas. Su función es regular la dinámica epigenética, el equilibrio oxidación-reducción y la homeostasis de los fosfolípidos. Los investigadores estudiaron la expresión circadiana de enzimas clave que limitan el metabolismo de la metionina. En concreto, se centraron en las enzimas metionina adenosiltransferasa (MAT) y la enzima SAH hidrolasa (AHCY), que en conjunto regulan el potencial de metilación de la célula. Curiosamente, utilizando un método de espectrometría de masas, el equipo descubrió que el regulador central del reloj BMAL1 interactuaba con AHCY. «Este fue el primer ejemplo de una interacción directa entre una enzima metabólica y una proteína fundamental del reloj, por lo que quisimos investigarla más a fondo», subraya Greco. Mediante distintos tipos de ensayos bioquímicos, los investigadores confirmaron la interacción y demostraron que esta se producía a nivel de la cromatina, lo que sugiere que AHCY puede contribuir a la transcripción circadiana impulsada por BMAL1. Cabe destacar que demostraron que AHCY es necesaria para la transcripción circadiana a través de la modulación de la metilación de histonas. La inhibición de la actividad de AHCY en murinos provocó anomalías en su comportamiento circadiano normal, lo cual corroboró la hipótesis del equipo.
Mecanismos de regulación del reloj y enfermedad
En conjunto, el proyecto MetEpiClock desveló un circuito regulador del control circadiano nunca antes identificado, lo que demuestra la íntima conexión entre los ritmos circadianos y las vías metabólicas. Los resultados añaden una capa adicional a los mecanismos conocidos de regulación del reloj e indican que el reloj molecular depende de enzimas metabólicas, así como de componentes de remodelación de la cromatina. Los investigadores esperan que el análisis de las vías que vinculan la regulación circadiana, el metabolismo y la epigenética proporcione información esencial sobre la relación entre la alteración circadiana y la enfermedad. El hecho de que componentes específicos de esta red coordinada respondan a señales ambientales puede ayudar a explicar cómo el trabajo por turnos, por ejemplo, puede provocar trastornos metabólicos. Lo más importante es que los resultados de MetEpiClock allanarán el camino hacia nuevas estrategias tanto para intervenciones terapéuticas como dietéticas.
Palabras clave
MetEpiClock, reloj circadiano, ritmos circadianos, epigenética, metabolismo de la metionina, AHCY, BMAL1, metilación
