La regolazione metabolica dell’orologio circadiano
L’orologio circadiano è un oscillatore biochimico che si dirama per tutto il corpo e funziona in modo autonomo per regolare la fisiologia dei tessuti sotto il profilo temporale. Si occupa di sincronizzare i tessuti del corpo e la sua importanza risiede nel fatto che le perturbazioni ai ritmi circadiani, tra cui lavoro a turni o regimi alimentari, sono correlate a condizioni patologiche. Queste ultime sono associate ad alterazioni metaboliche e possono comportare l’insorgenza di malattie cardiovascolari, diabete e neurodegenerazione. Approfondire le conoscenze sui meccanismi molecolari che trainano i ritmi circadiani può favorire una migliore comprensione di come prevenire tali disturbi.
L’interazione tra orologio molecolare e metabolismo
A livello molecolare, l’orologio circadiano si basa su fattori che guidano la trascrizione di un grande numero di geni controllati dall’orologio, compresi i geni che disciplinano l’omeostasi metabolica. Al contempo, le dinamiche della cromatina svolgono un ruolo determinante nella tempistica dell’espressione genica circadiana e sono a loro volta influenzate da intermediari metabolici. L’obiettivo del progetto MetEpiClock era analizzare il dialogo incrociato tra metabolismo cellulare, dinamiche epigenetiche e ritmi circadiani. L’attività di ricerca è stata intrapresa grazie al sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA) e si è incentrata sul metabolismo della metionina, un amminoacido essenziale. «Intendevamo verificare se l’orologio molecolare potesse incidere sulle vie metaboliche fondamentali che, a loro volta, condizionano l’espressione genica mediante meccanismi epigenetici», spiega Carolina Greco, borsista di ricerca MSCA.
Gli enzimi metabolici e il controllo circadiano
La metionina ha un impatto importante sulla fisiologia che va al di là dell’avvio della sintesi proteica. Infatti, ha la funzione di regolare le dinamiche epigenetiche, l’equilibrio di ossidoriduzione e l’omeostasi fosfolipidica. I ricercatori hanno esaminato l’espressione circadiana di alcuni enzimi limitanti principali che regolano il metabolismo della metionina. In particolare, si sono soffermati sugli enzimi metionina adenosiltrasferasi (MAT) e sull’enzima SAH idrolasi (AHCY) che insieme regolano il potenziale di metilazione della cellula. Curiosamente, un approccio basato sulla spettrometria di massa ha permesso loro di scoprire che il regolatore principale dell’orologio BMAL1 interagiva con AHCY. «Si trattava del primo esempio di un’interazione diretta tra un enzima metabolico e una proteina principale dell’orologio; pertanto, volevamo andare più a fondo», sottolinea Greco. In seguito a tipi diversi di analisi biochimiche, i ricercatori hanno confermato l’esistenza dell’interazione, rivelando che si verificava a livello della cromatina e suggerendo così che l’enzima AHCY possa contribuire alla trascrizione circadiana pilotata da BMAL1. Altro aspetto piuttosto notevole è la dimostrazione che l’enzima AHCY è necessario alla trascrizione circadiana attraverso la modulazione della metilazione degli istoni. L’inibizione dell’attività dell’enzima AHCY nei topi ha comportato la comparsa di difetti nel comportamento circadiano normale, corroborandone l’ipotesi.
I meccanismi della regolazione dell’orologio e della malattia
Nel complesso, il progetto MetEpiClock ha svelato l’esistenza di un circuito regolatorio del controllo circadiano precedentemente ignoto, illustrando il legame intimo tra i ritmi circadiani e le vie metaboliche. I risultati arricchiscono di un ulteriore livello i meccanismi noti della regolazione dell’orologio, indicando che l’orologio molecolare si basa sia su enzimi metabolici che su componenti di rimodellamento della cromatina. Il sezionamento delle vie che collegano la regolazione circadiana, il metabolismo e l’epigenetica dovrebbe fornire indizi cruciali sul rapporto tra perturbazione circadiana e malattia. Il fatto che componenti specifici di tale rete coordinata reagiscano a segnali ambientali potrebbe, ad esempio, contribuire a chiarire in che modo il lavoro a turni possa sfociare in disturbi metabolici. È importante evidenziare che i risultati di MetEpiClock spianeranno la strada a strategie inedite per interventi di tipo alimentare e terapeutico.
Parole chiave
MetEpiClock, orologio circadiano, ritmi circadiani, epigenetica, metabolismo della metionina, AHCY, BMAL1, metilazione
