Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und zirkadianem Rhythmus
Der zirkadiane Rhythmus bzw. die innere Uhr ist ein biochemischer autonomer Schrittmacher auf Basis sich selbst erhaltender Oszillatoren, der die zeitliche Regulierung sämtlicher physiologischer Funktionen von Körpergewebe übernimmt. Welch wichtige Rolle der zirkadiane Rhythmus bei der zeitlichen Synchronisation von Körpergewebe spielt, zeigt sich vor allem dann, wenn er z. B. durch Schichtarbeit oder Ernährungsumstellung aus dem Takt gerät und so Krankheiten auslösen kann. Dazu gehören etwa Diabetes sowie Herz-Kreislauf- und neurodegenerative Erkrankungen, die auch mit metabolischen Veränderungen einhergehen. Detailliertere Forschungen zu den molekularen Mechanismen, die diese innere Uhr steuern, könnten viel zur Prävention solcher Störungen beitragen.
Zusammenhang zwischen molekularer Uhr und Stoffwechsel
Auf molekularer Ebene liegen der inneren Uhr Faktoren zugrunde, die die Transkription zahlreicher sogenannter CLOCK- bzw. uhrgesteuerter Gene regulieren, u. a. Gene, die die Homöostase von Stoffwechselprozessen gewährleisten. Die zeitliche Abstimmung der zirkadianen Genexpression hängt zudem wesentlich von der Chromatindynamik ab, und diese wiederum von Zwischenprodukten des Stoffwechsels. Schwerpunkt des Projekts MetEpiClock waren daher Wechselwirkungen zwischen zellulärem Stoffwechsel, epigenetischer Dynamik und zirkadianem Rhythmus. Unterstützt durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) untersuchte das Projekt vor allem den Metabolismus der essentiellen Aminosäure Methionin. „Die Frage war, inwieweit die molekulare Uhr wichtige Stoffwechselwege verändern kann, was wiederum epigenetische Mechanismen und damit die Genexpression beeinflusst“, erklärt Marie-Skłodowska-Curie-Forschungsstipendiatin Carolina Greco.
Stoffwechselenzyme und zirkadiane Regulierung
Methionin ist nicht nur als essentielle proteinogene Aminosäure von großer physiologischer Bedeutung, sondern reguliert auch die epigenetische Dynamik, das Redox-Gleichgewicht und die Phospholipid-Homöostase. Untersucht wurde daher die zirkadiane Expression wichtiger Schrittmacherenzyme als Regulatoren des Methioninstoffwechsels. Schwerpunkte waren Methionin-Adenosyl-Transferase-Enzyme (MAT) sowie das S-Adenosylhomocystein (SAH)-hydrolysierende Enzym Adenosylhomocysteinase (AHCY), die beide an der zellulären Methylierung beteiligt sind. Dabei ergab eine massenspektrometrische Analyse eine interessante Wechselwirkung zwischen dem von der inneren Uhr kontrollierten Uhren- bzw. CLOCK-Gen BMAL1 und dem Enzym AHCY.„Diesen ersten Beleg einer direkten Interaktion zwischen einem Stoffwechselenzym und einem CLOCK-Protein wollten wir nun weiter untersuchen“, so Greco. Verschiedene biochemische Assays bestätigten die Wechselwirkung und dass diese auf Chromatinebene stattfinden. Ausgehend davon könnte AHCY zur BMAL1-gesteuerten zirkadianen Transkription beitragen. Vor allem aber wurde demonstriert, dass AHCY die Histonmethylierung moduliert und für die zirkadiane Transkription erforderlich ist. Versuche am Mausmodell, bei denen die AHCY-Aktivität gehemmt wurde, resultierten in einer Störung des regulären zirkadianen Verhaltens und bestätigten somit die Hypothese.
Störungen der inneren Uhr als Auslöser von Krankheiten
Insgesamt enthüllte MetEpiClock einen bislang unbekannten zirkadianen Regelkreis und damit den starken Zusammenhang zwischen innerer Uhr und Stoffwechselprozessen. Die Ergebnisse zeigen einen neuen Aspekt der zirkadianen Regulierung, demzufolge Stoffwechselenzyme und Chromatin-Remodellierung Komponenten sein könnten, die die molekulare Uhr steuern. Neue Erkenntnisse zu Signalwegen, die zirkadiane Regulierung, Stoffwechsel und Epigenetik miteinander verbinden, könnten wichtige Zusammenhänge zwischen Störungen des zirkadianen Rhythmus und Krankheiten verdeutlichen. Dass spezifische Komponenten in diesem gut koordinierten Netzwerk offenbar auf Umweltreize reagieren, könnte der Grund sein, warum zum Beispiel Schichtarbeit das Risiko für Stoffwechselerkrankungen erhöht. Vor allem jedoch dürfte MetEpiClock mit seinen Ergebnissen die Grundlage für neue diätetische und therapeutische Interventionen liefern.
Schlüsselbegriffe
MetEpiClock, zirkadiane Uhr, zirkadianer Rhythmus, Epigenetik, Methioninstoffwechsel, AHCY, BMAL1, Methylierung
