Metaboliczna regulacja rytmu dobowego
Rytm dobowy jest biochemicznym oscylatorem występującym w całym organizmie, który działa autonomicznie w celu czasowej regulacji fizjologii tkanek. Synchronizuje on tkanki w organizmie, a jego znaczenie podkreśla fakt, że zaburzenia rytmu dobowego, takie jak praca zmianowa czy stosowane diety, wiążą się ze stanami patologicznymi. Te związane ze zmianami w metabolizmie schorzenia obejmują choroby układu krążenia, cukrzycę i zaburzenia neurodegeneracyjne. Poszerzenie wiedzy na temat mechanizmów molekularnych, które regulują nasz rytm dobowy, może pomóc nam lepiej zrozumieć, jak zapobiegać tym zaburzeniom.
Zegar molekularny a metabolizm
Na poziomie molekularnym działanie rytmu dobowego opiera się na czynnikach, które stymulują transkrypcję dużej liczby genów kontrolowanych przez zegar, w tym genów regulujących homeostazę metaboliczną. Jednocześnie istotną rolę w ustalaniu czasu ekspresji genów w rytmie dobowym odgrywa dynamika chromatyny, która ulega również wpływowi półproduktów metabolicznych. Celem projektu MetEpiClock było zbadanie zależności pomiędzy metabolizmem komórkowym, dynamiką epigenetyczną i rytmami dobowymi. Badanie podjęto przy wsparciu programu działań „Maria Skłodowska-Curie” (MSCA), a w ramach prac badacze skupili się na metabolizmie podstawowego aminokwasu – metioniny. „Naszym celem była ocena, czy zegar molekularny może wpływać na ważne szlaki metaboliczne, które z kolei wpływają na ekspresję genów poprzez mechanizmy epigenetyczne”, wyjaśnia stypendystka działania „Maria Skłodowska-Curie” Carolina Greco.
Enzymy metaboliczne i kontrola dobowa
Metionina ma zasadniczy wpływ na fizjologię, który wykracza poza samo inicjowanie syntezy białek. Jej zadaniem jest regulacja dynamiki epigenetycznej, równowagi redoks i homeostazy fosfolipidów. Naukowcy badali ekspresję kluczowych enzymów regulujących metabolizm metioniny na przestrzeni całej doby. Konkretnie skupili się na enzymach adenozylotransferazy metioniny (MAT) i enzymu hydrolazy SAH (AHCY), które wspólnie regulują potencjał metylacyjny komórki. Co intrygujące, stosując technikę spektrometrii masowej, odkryli, że główny regulator zegara, BMAL1, oddziałuje z AHCY. „Był to pierwszy przykład bezpośredniego współdziałania enzymu metabolicznego z głównym białkiem zegara, dlatego chcieliśmy zbadać to głębiej”, podkreśla Greco. Poprzez różnego rodzaju testy biochemiczne badacze potwierdzili interakcję i wykazali, że zachodziła ona na poziomie chromatyny, co sugeruje, że AHCY może przyczyniać się do transkrypcji dobowej powodowanej przez BMAL1. Co ciekawe, wykazali oni, że AHCY jest niezbędny dla transkrypcji dobowej poprzez modulację metylacji histonów. Zahamowanie aktywności AHCY u myszy prowadziło do zaburzenia ich zwyczajnego zachowania dobowego, potwierdzając hipotezę naukowców.
Mechanizmy regulacji zegara i choroby
W ramach projektu MetEpiClock odkryto wcześniej niezidentyfikowany obwód regulacyjny kontroli rytmu dobowego, ukazując bliski związek pomiędzy rytmami dobowymi a szlakami metabolicznymi. Wyniki dodają do znanych mechanizmów regulacji zegara dodatkową warstwę, wskazując że działanie zegara molekularnego opiera się na enzymach metabolicznych, jak również komponentach remodelujących chromatynę. Zdaniem badaczy rozszyfrowanie ścieżek łączących regulację dobową, metabolizm i epigenetykę dostarczy kluczowych informacji na temat związku między zaburzeniami rytmu dobowego a chorobą. Fakt, że konkretne komponenty tej skoordynowanej sieci reagują na czynniki środowiskowe, może pomóc wyjaśnić, w jaki sposób do zaburzeń metabolicznych może prowadzić, na ten przykład, praca zmianowa. Co najważniejsze, wyniki projektu MetEpiClock umożliwią opracowanie nowych strategii interwencji – zarówno dietetycznych, jak i terapeutycznych.
Słowa kluczowe
MetEpiClock, zegar dobowy, rytmy dobowe, epigenetyka, metabolizm metioniny, AHCY, BMAL1, metylacja
