Revolutionäres Modell der Metastasierung von Brustkrebs in den Knochen
Unter Metastasierung versteht man die Ausbreitung von Krebszellen von einem Teil des Körpers in einen anderen über den Blutkreislauf oder das Lymphsystem. Es handelt sich dabei um einen komplexen Vorgang, der eine Reihe von Schritten beinhaltet, unter anderem die Zellinvasion, die Intravasation, das Überleben im Blutkreislauf, die Extravasation und die Besiedlung entfernter Organe. Die Metastasierung ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle, wobei sich die Behandlungsmöglichkeiten auf die Eindämmung des Krebswachstums und der Ausbreitung sowie die Linderung der Symptome beschränken. Brustkrebs ist mit jährlich mehreren Millionen Fällen die zweithäufigste Krebsart bei Frauen. Trotz der Programme zur Brustkrebsvorsorge werden viele Fälle erst spät diagnostiziert, wenn sich der Krebs bereits auf andere Körperteile ausgebreitet hat.
Ein klinisch relevantes Modell für die Metastasierung von Brustkrebs
Das Verständnis der bei der Metastasierung ablaufenden Mechanismen ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer Behandlungsmethoden. Allerdings werden die Bemühungen zur Entwicklung von Arzneimitteln dadurch behindert, dass es keine Modelle gibt, die das Phänomen der Metastasierung im menschlichen Körper naturgetreu nachbilden. Das Hauptziel des EU-finanzierten Projekts B2B war die Entwicklung eines In-vitro-Modells für die Metastasierung von Brustkrebs in den Knochen, eine der häufigsten Stellen, an denen sich Brustkrebszellen ansiedeln. In-vitro-Modelle stützen sich in der Regel auf Einschichtzellkulturen oder Tumor-Sphäroide und weisen nicht die dynamische 3D-Komplexität natürlicher Organe und der In-vivo-Umgebung auf. Tiermodelle wiederum bilden die menschliche Physiologie nicht ab und sind für die klinische Beurteilung des Ansprechens auf Medikamente beim Menschen nicht geeignet. „B2B hat ein einzigartiges Gerät entwickelt, das von Erkrankten gewonnene Tumorgewebe in medizinisch relevanten Größenordnungen verwendet und in einem selbst organisierten mikrovaskulären Kapillarnetz kultiviert wird“, erklärt Projektkoordinatorin Silvia Scaglione.
B2B-Gerätedesign
Das Gerät besteht aus einer Flüssigkeitsplattform mit mehreren Kammern, die so konzipiert ist, dass sie den Vorgang der Metastasierung von Brustkrebs in den Knochen als erste Anwendung In vitro reproduziert. In der ersten Kammer befindet sich das Brustkrebsgewebe, in der zweiten ein Gehörknöchelchen. Letzteres wurde aus mineralisierten Konstrukten und anderen Zelltypen hergestellt. Ziel war es, die komplexen Wechselwirkungen zwischen den Zellen, die für die Knochenmetastasierung relevant sein könnten, zu reproduzieren und zu untersuchen. Die Verbindung zwischen den beiden Kammern wird durch ein pumpenbasiertes Kreislaufsystem hergestellt, das aus einem Netzwerk von Makrokanälen besteht, die mit selbstgebauten Mikrokapillaren innerhalb des polymerbasierten Gewebes verknüpft und so konzipiert sind, dass sie menschliche Blutgefäße genau imitieren. Dieses makrovaskuläre System wurde im Biodruckverfahren hergestellt und mit Endothelzellen bedeckt. Es gibt zwei unabhängige kapillarbasierte Flüssigkeitskreisläufe: einen, der die Zirkulation des Kulturmediums innerhalb der Organoide aufrechterhält, und einen, der die notwendige dynamische Verbindung zwischen den Brust- und Knochenorganoiden herstellt.
B2B-Geräteleistung
Das Gerät wurde zahlreichen Testreihen und Optimierungsmaßnahmen unterzogen, um ein fortschrittliches Design mit der gewünschten Leistung und einer minimalen Anfälligkeit für Kontaminationen zu erreichen. Die Ergebnisse bestätigten die Fähigkeit der mikro- und makrovaskulären Verbindungen, die Proliferation und Aggregation von Krebszellen in Clustern, die von vaskulären Strukturen umgeben sind, erfolgreich aufrechtzuerhalten. Ein wichtiger Aspekt ist, dass das B2B-Gerät spontan lebensfähige zirkulierende Tumorzellen erzeugt, die in der Lage sind, Tochterkolonien zu bilden. Diese Zellen wurden auch molekular charakterisiert und es wurde gezeigt, dass sie in das Knochengewebe eindringen. „Wir denken, dass das B2B-Gerät in naher Zukunft die Untersuchung der Entwicklung von Brustkrebszellen von dem Moment an, in dem sie den Primärtumor verlassen, bis zum Erreichen des metastatischen Ziels erleichtern wird“, erklärt Scaglione.
Schlüsselbegriffe
B2B, Metastasierung, Brustkrebs, Knochen, In-vitro-Modell, Flüssigkeitsplattform
