Nuevos conocimientos sobre el metabolismo celular y su alteración en las enfermedades Aunque el metabolismo celular es lo que ayuda a las células cancerosas a crecer y proliferar, también puede ser la clave para desarrollar nuevas formas de diagnosticar y tratar la enfermedad. Pero para ello es necesario comprender a fondo el funcionamiento interno de este sistema enormemente complejo, que es exactamente lo que se propuso hacer el equipo del proyecto financiado con fondos europeos CancerFluxome. Salud © peterschreiber.media/stock.adobe.com El metabolismo celular es un sistema dinámico muy complejo en el que intervienen miles de enzimas. «La exploración de las actividades metabólicas en las células suele implicar la medición de cantidades medias en múltiples compartimentos subcelulares, lo que oculta información importante sobre cómo difieren las concentraciones de metabolitos entre distintos orgánulos», explica Tomer Shlomi, investigador del Instituto Tecnológico de Israel y coordinador del proyecto CancerFluxome. Por si la falta de información a nivel subcelular no fuera suficiente desafío, Shlomi afirma que las mediciones metabólicas solo suelen ser posibles en grandes poblaciones de células, lo cual complica aún más la capacidad de inferir la posible variabilidad intercelular con respecto a las actividades metabólicas. Ver la actividad metabólica en alta resolución espaciotemporal Para superar estos retos, el equipo del proyecto apoyado por el Consejo Europeo de Investigación utilizó un innovador método de biología de sistemas capaz de evaluar la concentración y el flujo de metabolitos (el ritmo real de trabajo de las enzimas metabólicas) en distintos compartimentos subcelulares. El método también puede examinar la dinámica de los metabolitos y flujos a lo largo del ciclo celular. «Se prevé que la capacidad de explorar actividades metabólicas con alta resolución espaciotemporal contribuya de manera fundamental a nuestra comprensión del metabolismo celular y de cómo se altera en condiciones de enfermedad, incluido el cáncer», afirma Shlomi. Por ejemplo, mediante un método que combinaba la sincronización celular con la deconvolución computacional, el trazado de isótopos, la espectrometría de masas y la modelización de redes metabólicas, el laboratorio Shlomi pudo explorar la dinámica del flujo metabólico a medida que las células progresaban a lo largo de la línea celular. «La aplicación de este método a una línea celular habitualmente estudiada añadió otra dimensión temporal a nuestros conocimientos sobre un sistema metabólico de importancia fundamental en las células», añade Shlomi. «En concreto, descubrimos que el flujo metabólico mediante este sistema oscila a medida que una célula progresa a través del ciclo celular, adaptando su actividad a las cambiantes necesidades anabólicas». Una vía desconocida hasta ahora En cuanto a la tarea, aún más difícil desde el punto de vista técnico, de inferir el flujo metabólico a nivel subcelular y en condiciones naturales, el proyecto desarrolló un método de fraccionamiento rápido de células. «Este proceso aísla las mitocondrias de las células en cuestión de segundos, básicamente congelándolas, y a continuación realiza mediciones y modelos computacionales», señala Shlomi. Cuando se utilizó para sondear las actividades metabólicas centrales, los investigadores del laboratorio Shlomi descubrieron una vía desconocida hasta entonces en la que varias enzimas mitocondriales del ciclo de Krebs mostraban una actividad inversa en tumores específicos para favorecer las actividades anabólicas y la proliferación de las células cancerosas. Una nueva diana para tratar el cáncer Otro hallazgo importante incluía una enzima mitocondrial cuya actividad es esencial para el crecimiento de las células cancerosas del hígado. A raíz de este hallazgo, los investigadores pudieron demostrar que el silenciamiento genético de este gen codificador de enzimas inhibe el crecimiento de tumores de carcinoma hepatocelular en ratones, lo que sugiere una nueva diana para el tratamiento de la enfermedad. «Los métodos desarrollados en el marco de este proyecto proporcionan herramientas fundamentales para los investigadores del metabolismo, además de avanzar en nuestra comprensión de cómo las células cancerosas reprograman el metabolismo celular y cómo esta reprogramación podría ser una diana terapéutica de fármacos», concluye Shlomi. Aunque el proyecto CancerFluxome ya ha concluido, el laboratorio Shlomi sigue trabajando en nuevos métodos para obtener una visión aún más completa del metabolismo celular, su regulación y cómo puede complicarse en caso de enfermedad. Palabras clave CancerFluxome, alta resolución espaciotemporal, metabolismo celular, enfermedad, cáncer, células cancerosas, metabolitos, flujo metabólico, tumores
