Nuovi spunti sul metabolismo cellulare e sulle sue alterazioni in condizioni patologiche Il metabolismo cellulare è ciò che aiuta le cellule tumorali a crescere e proliferare, ma potrebbe anche essere la chiave per sviluppare nuovi modi di diagnosticare e trattare la malattia. Ciò richiede però una comprensione completa del funzionamento di questo sistema estremamente complesso, come si propone di fare il progetto CancerFluxome, finanziato dall’UE. Salute © peterschreiber.media/stock.adobe.com Il metabolismo cellulare è un sistema dinamico enormemente complicato che coinvolge la funzione di migliaia di enzimi. «L’indagine delle attività metaboliche nelle cellule ha comportato in genere la misurazione di quantità medie in più compartimenti subcellulari, che nascondono informazioni importanti sulle differenze delle concentrazioni di metaboliti tra organelli distinti», spiega Tomer Shlomi, ricercatore presso l’Istituto israeliano di tecnologia e coordinatore del progetto CancerFluxome. Come se la mancanza di informazioni a livello subcellulare non fosse un ostacolo abbastanza impegnativo, secondo Shlomi le misurazioni metaboliche sono in genere possibili solo su grandi popolazioni di cellule, rendendo ancora più complesso dedurre la potenziale variabilità intercellulare nelle attività metaboliche. Visualizzare l’attività metabolica ad alta risoluzione spazio-temporale Per superare queste sfide, il progetto sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca ha utilizzato un metodo innovativo di biologia dei sistemi in grado di valutare la concentrazione di metaboliti e il flusso (la velocità effettiva di funzionamento degli enzimi metabolici) in compartimenti subcellulari distinti. Il metodo è in grado di indagare anche le dinamiche dei metaboliti e dei flussi nel corso del ciclo cellulare. «La possibilità di studiare le attività metaboliche con un’elevata risoluzione spazio-temporale dovrebbe apportare un contributo fondamentale alla comprensione del metabolismo cellulare e al modo in cui si altera in condizioni patologiche, come nel cancro», afferma Shlomi. Utilizzando un metodo che coniuga la sincronizzazione delle cellule con la deconvoluzione computazionale, il tracciamento isotopico, la spettrometria di massa e la modellizzazione della rete metabolica, il Laboratorio Shlomi ha potuto analizzare le dinamiche del flusso metabolico man mano che le cellule progredivano nella linea cellulare. «L’applicazione di questo metodo a una linea cellulare comunemente studiata ha aggiunto un’ulteriore dimensione temporale alla nostra comprensione di un sistema metabolico di fondamentale importanza nelle cellule», aggiunge Shlomi. «In particolare, abbiamo scoperto che il flusso metabolico attraverso questo sistema oscilla mentre una cellula progredisce attraverso il ciclo cellulare, adattando la sua attività alle mutevoli esigenze anaboliche.» Un percorso prima sconosciuto Per quanto riguarda il compito, ancora più impegnativo dal punto di vista tecnico, di dedurre il flusso metabolico a livello subcellulare e in condizioni fisiologiche, il progetto ha sviluppato un metodo per il frazionamento rapido delle cellule. «Questo processo isola i mitocondri dalle cellule in pochi secondi, essenzialmente congelandoli istantaneamente, e poi li monitora con misurazioni e modellizzazione computazionale», osserva Shlomi. Sfruttandolo per sondare le attività metaboliche centrali, i ricercatori del Laboratorio Shlomi hanno scoperto un percorso precedentemente sconosciuto in cui diversi enzimi mitocondriali nel ciclo di Krebs mostravano un’attività invertita in determinati tumori, per sostenere le attività anaboliche e la proliferazione delle cellule tumorali. Un nuovo bersaglio per il trattamento del cancro Un’altra scoperta importante riguarda un enzima mitocondriale la cui attività è essenziale per la crescita delle cellule tumorali del fegato. Dando seguito a questo risultato, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che il silenziamento genetico di tale gene codificante per l’enzima inibisce la crescita del carcinoma epatocellulare nei topi, suggerendo un nuovo bersaglio per il trattamento della malattia. «I metodi sviluppati nell’ambito di questo progetto forniscono strumenti fondamentali per i ricercatori del metabolismo, oltre ad aiutarci a comprendere come il metabolismo cellulare viene riprogrammato dalle cellule tumorali, nonché come tale riprogrammazione possa essere eventualmente bersagliata dai farmaci», conclude Shlomi. Sebbene il progetto CancerFluxome sia ormai concluso, il Laboratorio Shlomi continua a lavorare su nuovi metodi per delineare un quadro ancora più completo del metabolismo cellulare, della sua regolazione e di come possa venire compromesso negli stati patologici. Parole chiave CancerFluxome, alta risoluzione spazio-temporale, metabolismo cellulare, malattia, cancro, cellule tumorali, metaboliti, flusso metabolico, tumori
