Tropienie „komórki pochodzenia” raka mózgu wskazuje na okres przedurodzeniowy
W porównaniu z innymi nowotworami guzy mózgu pozostają uporczywie trudne w leczeniu. Bariera krew-mózg uniemożliwia większości leków dotarcie do mózgu, a ponieważ jest to organ o uprzywilejowanej odporności, wykorzystanie własnych mechanizmów obronnych układu odpornościowego w tym obszarze jest szczególnie trudne. Ponadto mózg jest podatny na długotrwałe uszkodzenia i zagrażające życiu powikłania, co wymaga ostrożności przy podejmowaniu badań i leczenia. „Guzy mózgu są również niezwykle zróżnicowane, prawdopodobnie występuje około 200 różnych typów, co sprawia, że każdy z nich jest bardzo rzadki” — wyjaśnia Stefan Pfister, koordynator projektu BRAIN-MATCH finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych. „Kluczowe znaczenie ma fakt, że komórka pochodzenia jest często nieznana, co dodatkowo utrudnia opracowanie konkretnych metod leczenia”. Aby pomóc zidentyfikować komórkę pochodzenia, która daje początek guzom mózgu, badacze z projektu BRAIN-MATCH opracowali atlasy porównujące normalny rozwój mózgu u zarodków i dzieci z profilami molekularnymi różnych typów guzów mózgu u dzieci, pobranymi ze zbiorów danych zawierających ponad 100 takich guzów. „Dzięki temu dowiedzieliśmy się o czasie wystąpienia i mechanizmach, za pomocą których guz przejmuje normalne procesy, zapobiegając rozpoznaniu go przez organizm jako «obcego», a więc stanowiącego zagrożenie” — wyjaśnia Pfister z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem, instytucji goszczącej projekt. Pfister jest również związany z Centrum Onkologii Dziecięcej Hoppa w Heidelbergu i Szpitalem Klinicznym w Heidelbergu w Niemczech.
Śledzenie historii pochodzenia
Projekt BRAIN-MATCH został zainspirowany znaną od dawna, ale wciąż nieudowodnioną, hipotezą, że dziecięce nowotwory mózgu mają pochodzenie embrionalne, a nawet mogą zostać zainicjowane we wczesnej ciąży. Ponieważ pochodzenie komórkowe większości guzów mózgu pozostaje nieznane, trudno jest je modelować i opracowywać dla nich ukierunkowane terapie, ponieważ muszą one odróżniać embrionalne właściwości komórek nowotworowych od prawidłowo zróżnicowanych tkanek mózgu. Zespół projektu BRAIN-MATCH wykorzystał transkryptom jednokomórkowy i sekwencjonowanie ATAC do analizy zamrożonych próbek tkanki mózgowej, począwszy od stadium embrionalnego. Zaowocowało to dużymi atlasami normalnego i nowotworowego rozwoju mózgu, w szczególności móżdżku i pnia mózgu, o rozdzielczości pojedynczej komórki i charakteryzującymi kilkaset tysięcy komórek. Zostało to uzupełnione przestrzennymi analizami transkryptomu, metodą profilowania molekularnego, która potrafi rekonstruować tkanki na poziomie komórkowym. „Byliśmy zaskoczeni, jak niewiele wiadomo o niektórych typach komórek w prawidłowo rozwijającym się ludzkim mózgu, zwłaszcza w móżdżku i pniu mózgu, gdzie powstaje większość dziecięcych guzów mózgu” — zauważa Pfister. Analiza zarówno składu komórkowego, jak i różnicowania tkanek prawidłowych i nowotworowych uwypukliła podobieństwa i różnice, ostatecznie wskazując pochodzenie komórkowe różnych typów nowotworów. „Kluczowym odkryciem było to, że wiele nowotworów wykazuje szerokie zróżnicowanie, od bardzo prymitywnych stanów progenitorowych aż do zróżnicowanych komórek, co jest progresją bardzo przypominającą prawidłowe komórki” — podkreśla Pfister. „A to sugeruje, że komórki nowotworowe przejmują właściwości prawidłowych komórek w okresie embrionalnym, a nie po urodzeniu”. Dodaje, że odkrycia te stanowią atrakcyjne cele dla terapii specyficznych dla tkanek i ograniczonego w czasie, co pozwala zminimalizować skutki uboczne. Właściwości te mogą również pomóc w niezawodnej identyfikacji komórek nowotworowych lub kwasów nukleinowych w płynie mózgowo-rdzeniowym lub krwi, umożliwiając lekarzom postawienie diagnozy bez operacji lub biopsji. Zapewniłoby to również skuteczny sposób monitorowania odpowiedzi pacjentów na leczenie.
Bogate zasoby terapeutyczne
Obecnie przemysł ma niewielką motywację finansową do opracowywania konkretnych terapii rzadkich chorób, takich jak nowotwory mózgu u dzieci. Ponadto, większość istniejących leków, które potencjalnie mogłyby zostać wykorzystane w leczeniu tych nowotworów, została zaprojektowana w taki sposób, aby nie przenikać do mózgu. „Podczas gdy rozwój terapeutyczny będzie prawdopodobnie wymagał nowych ustaleń dotyczących finansowana, nasze dane oferują bogate zasoby, które pomogą zidentyfikować i ustalić priorytety celów terapeutycznych dla tych rzadkich chorób. Nasz zestaw danych dotyczących normalnego rozwoju ludzkiego mózgu jest również istotny dla dziedzin badań wykraczających poza nowotwory, takich jak zdrowie poznawcze, urazy mózgu i neurodegeneracja” — podsumowuje Pfister. Po opublikowaniu odpowiednich artykułów atlasy mózgu projektu zostaną udostępnione badaczom, a kolejny atlas pnia mózgu jest obecnie opracowywany. Tymczasem artykuł na temat atlasów myszy został już opublikowany w „Science”, a kolejny dotyczący ludzkiego móżdżku czeka na publikację. Niektóre z wyników zostały również niedawno opublikowane w czasopiśmie „Neuro-Oncology”. Zespół koncentruje się obecnie na funkcjonalnej weryfikacji specyficzności tkankowej zidentyfikowanych celów i ich roli w zabijaniu komórek nowotworowych. Różne typy nowotworów będą również modelowane w celu zrozumienia ich mechanizmów oporności w trakcie ich ewolucji.
Słowa kluczowe
BRAIN-MATCH, transkryptom jednokomórkowy, sekwencjonowanie ATAC, rak, guz, dzieci, zarodek, mózg