La ricerca della «cellula di origine» del cancro al cervello porta a una fase precedente alla nascita
Rispetto ad altri tipi di cancro, i tumori cerebrali continuano ad essere ostinatamente difficili da trattare. La barriera emato-encefalica impedisce alla maggior parte dei farmaci di raggiungere il cervello e, in quanto organo immunologicamente privilegiato, è particolarmente difficile sfruttare le difese del sistema immunitario in quest’area. Inoltre, il cervello è vulnerabile a danni a lungo termine e a complicazioni pericolose per la vita, il che richiede cautela nell’intraprendere studi e trattamenti. «I tumori cerebrali sono anche estremamente diversi, ne esistono verosimilmente circa 200 tipi differenti, e ciò li rende tutti molto rari», afferma Stefan Pfister, coordinatore del progetto BRAIN-MATCH, un progetto finanziato dal Consiglio europeo della ricerca. «Il fatto che la cellula di origine sia anche spesso sconosciuta impedisce ulteriormente lo sviluppo di trattamenti specifici.» Per aiutare a identificare la cellula di origine da cui si sviluppano i tumori cerebrali, BRAIN-MATCH ha sviluppato atlanti per confrontare il normale sviluppo cerebrale negli embrioni e nei bambini con i profili molecolari di vari tipi di tumori cerebrali nei bambini, ricavati da serie di dati contenenti oltre 100 tumori di questo tipo. «Questo ci ha permesso di capire i tempi e i meccanismi con cui il tumore dirotta i processi normali, impedendo che venga riconosciuto dall’organismo come “estraneo” e quindi come una minaccia», spiega Pfister, del Centro tedesco per la ricerca sul cancro, l’istituto che ospita il progetto. Pfister è anche affiliato al Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg e al Ospedale Universitario di Heidelberg in Germania.
Tracciare la storia dell’origine
BRAIN-MATCH è stato ispirato dall’ipotesi di lunga data, ma ancora non provata, che i tumori cerebrali infantili abbiano un’origine embrionale e che possano addirittura avere inizio nelle prime fasi della gravidanza. Poiché l’origine cellulare della maggior parte dei tumori cerebrali rimane sconosciuta, risulta difficile modellarli e sviluppare trattamenti mirati, in quanto tali trattamenti devono distinguere tra le proprietà embrionali delle cellule tumorali e i normali tessuti cerebrali differenziati. Il team di BRAIN-MATCH ha utilizzato il trascrittoma su singola cellula e il sequenziamento ATAC per analizzare campioni di tessuto cerebrale congelato, a partire dagli stadi embrionali. Ciò ha portato a grandi atlanti dello sviluppo cerebrale normale e canceroso, in particolare del cervelletto e del tronco encefalico, con una risoluzione a singola cellula e caratterizzando diverse centinaia di migliaia di cellule. A ciò si è aggiunta l’analisi del trascrittoma spaziale, un metodo di profilazione molecolare in grado di ricostruire i tessuti a livello cellulare. «Siamo rimasti sorpresi di quanto poco si sappia su alcuni tipi di cellule nel normale sviluppo del cervello umano, soprattutto nel cervelletto e nel tronco encefalico, dove insorge la maggior parte dei tumori cerebrali infantili», spiega Pfister. L’analisi della composizione cellulare e della differenziazione dei tessuti normali e tumorali ha messo in evidenza punti in comune e differenze, individuando in ultima analisi l’origine cellulare dei vari tipi di tumore. «Una scoperta fondamentale è stata che molti tumori mostrano un’ampia differenziazione, da stati molto primitivi di cellule progenitrici fino a cellule differenziate, una progressione molto simile a quella delle cellule normali», osserva Pfister. «Ciò suggerisce che le cellule cancerose dirottano le proprietà delle cellule normali durante il periodo embrionale, piuttosto che dopo la nascita.» Aggiunge che i risultati forniscono obiettivi interessanti per trattamenti specifici per i tessuti e limitati nel tempo, per ridurre al minimo gli effetti collaterali. Queste proprietà potrebbero anche aiutare a identificare in modo affidabile le cellule tumorali o gli acidi nucleici nel liquido cerebrospinale o nel sangue, consentendo ai medici di effettuare una diagnosi senza bisogno di operazioni o biopsie. Offrirebbe inoltre un mezzo efficace per monitorare la risposta dei pazienti al trattamento.
Una ricca risorsa terapeutica
Attualmente l’industria ha pochi incentivi finanziari per sviluppare terapie specifiche per malattie rare come i tumori cerebrali infantili. Inoltre, la maggior parte dei farmaci che potrebbero essere convertiti per trattare questi tumori sono progettati specificamente per non penetrare nel cervello. «Anche se gli sviluppi terapeutici avranno probabilmente bisogno di nuove convenzioni di finanziamento, i nostri dati offrono una ricca risorsa per aiutare a identificare e dare priorità ai bersagli terapeutici per queste malattie rare. La nostra serie di dati sullo sviluppo normale del cervello umano è rilevante anche per campi di ricerca diversi dal cancro, come la salute cognitiva, le lesioni cerebrali e la neurodegenerazione», conclude Pfister. Dopo le pubblicazioni, gli atlanti cerebrali del progetto saranno messi a disposizione dei ricercatori e un altro atlante del tronco encefalico è attualmente in fase di sviluppo. Nel frattempo, un lavoro sugli atlanti dei topi è già stato pubblicato su «Science», mentre un altro sul cervelletto umano è in attesa di pubblicazione. Alcuni risultati sono stati pubblicati di recente anche su «Neuro-Oncology». L’équipe è ora impegnata a convalidare funzionalmente la specificità tissutale dei bersagli identificati e il loro ruolo nell’uccidere le cellule tumorali. Verranno inoltre modellati diversi tipi di tumore per comprenderne i meccanismi di resistenza durante la loro evoluzione.
Parole chiave
BRAIN-MATCH, trascrittoma di una singola cellula, sequenziamento ATAC, cancro, tumore, bambini, embrione, cervello
