Rozwiązanie problemu wyczerpanych komórek zwalczających raka
Terapia z wykorzystaniem limfocytów T z chimerycznymi receptorami antygenowymi, inaczej terapia komórkowa CAR-T, może być bardzo pomocna w leczeniu niektórych rodzajów raka, w przypadku gdy zawiodły inne metody leczenia. Niestety, różne czynniki mogą powodować, że te limfocyty naciekające guz osiągają stan wyczerpania, co skutkuje brakiem reakcji organizmu na leczenie, a nawet nawrotem nowotworu. Cennej wiedzy na temat możliwości zapobieżenia zjawisku wyczerpania dostarczyło nowe badanie, przeprowadzone dzięki wsparciu trzech finansowanych przez Unię Europejską projektów – EN_ACTI2NG, SYBILLA i EUbOPEN – w którym naukowcy uzyskali dużo lepsze efekty leczenia w modelu przedklinicznym. Istotą terapii komórkowej CAR-T jest genetyczna modyfikacja komórek odpowiedzialnych za odpowiedź odpornościową, zwanych limfocytami T, tak by potrafiły identyfikować i niszczyć komórki nowotworowe. W tym celu limfocyty T są pobierane z krwi pacjenta i modyfikowane w warunkach laboratoryjnych poprzez dodanie genu receptora znanego jako CAR, który sprawia, że limfocyty T wiążą się z określonym białkiem, pełniącym rolę antygenu, na komórkach nowotworowych. Zsyntetyzowane w ten sposób komórki CAR-T są następnie ponownie podawane pacjentowi, co umożliwia jego układowi odpornościowemu walkę z nowotworem.
Zaledwie jeden z czterech
W komunikacie prasowym opublikowanym na stronie internetowej Uniwersytetu we Fryburgu w Niemczech, partnera konsorcjum projektu EN_ACTI2NG i instytucji koordynującej projekt SYBILLA, możemy przeczytać, że syntetyczny receptor CAR posiada pewne elementy naturalnego receptora limfocytu T, jednak jego struktura jest znacznie prostsza – zawiera tylko jeden z czterech różnych łańcuchów sygnalizacyjnych, które wyzwalają odpowiedź układu odpornościowego w niezmodyfikowanych limfocytach T. „Wszystkie CAR zatwierdzone dotąd przez organy farmaceutyczne wykorzystują tak zwany łańcuch zeta, który wyzwala niezwykle silną aktywację limfocytów T, jak tylko CAR zwiąże się z powierzchnią komórki nowotworowej”, stwierdza w komunikacie prasowym współautorka badania prof. dr Susana Minguet z Uniwersytetu we Fryburgu. „Do tej pory nie zbadano, czy pozostałe trzy łańcuchy sygnalizacyjne receptora limfocytów T – gamma, delta i epsilon – mogą być również wykorzystywane do aktywacji CAR”. Aby to sprawdzić, zespół badawczy zmodyfikował cztery typy komórek CAR-T w taki sposób, by umożliwić ekspresję CAR w przypadku każdego z czterech łańcuchów sygnalizacyjnych. Następnie naukowcy przetestowali te komórki na myszach z białaczką. „Co zaskakujące, łańcuch zeta, czyli domena wykorzystywana w klinicznych zastosowaniach komórek CAR-T, wykazywał słabsze działanie przeciwnowotworowe niż pozostałe trzy domeny, które znacznie skuteczniej eliminowały komórki nowotworowe w modelu białaczki”, wyjaśnia prof. dr Wolfgang Schamel z Uniwersytetu we Fryburgu, który wraz z prof. dr Minguet kierował badaniem. Zatem w jaki sposób można wytłumaczyć ten niespodziewany wynik? Zdaniem naukowców, silny sygnał aktywujący przekazywany do komórki przez łańcuch zeta powoduje, że komórka szybko się wyczerpuje. „To tak, jakbyśmy zmuszali komórki do przebiegnięcia ultramaratonu z maksymalną prędkością”, zaznacza prof. dr Minguet. Jak wykazało obecne badanie, najlepsze efekty przynosi zastosowanie łańcucha delta, który działa zupełnie inaczej niż zeta, ponieważ oprócz sygnału aktywacji limfocytów T jednocześnie wyzwala też sygnał hamujący. „Pozwala to komórkom odpornościowym działać z optymalną prędkością”, dodaje badaczka. „Nasze wyniki pokazują, że chimeryczne receptory antygenowe, które zamiast łańcucha zeta wykorzystują jedną z innych domen sygnalizacyjnych, mogą ograniczyć niekorzystne efekty obecnie stosowanych terapii komórkowych CAR-T lub całkowicie im zapobiec”, podsumowuje prof. dr Schamel. Realizowany obecnie projekt EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) został wsparty w ramach inicjatywy w zakresie leków innowacyjnych, partnerstwa między Unią Europejską a europejskim przemysłem farmaceutycznym. Projekty EN_ACTI2NG (European Network on Anti-Cancer Immuno-Therapy Improvement by modification of CAR and TCR Interactions and Nanoscale Geometry) i SYBILLA (Systems Biology of T-cell Activation in Health and Disease) zakończyły się odpowiednio w 2021 i 2013 roku. Więcej informacji: strona projektu EN_ACTI2NG projekt SYBILLA strona projektu EUbOPEN
Słowa kluczowe
EN_ACTI2NG, SYBILLA, EUbOPEN, nowotwór, rak, komórki CAR-T, limfocyty T, chimeryczny receptor antygenowy, guz