Les astrocytes pour percer les mystères neurochimiques du cerveau
Les astrocytes(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) sont des cellules hautement interconnectées qui tapissent le cerveau et communiquent avec les neurones, principalement par l’intermédiaire de neurotransmetteurs ou de neuromodulateurs. Ces substances de signalisation du cerveau se lient aux récepteurs couplés aux protéines G(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (RCPG) sur les astrocytes et déclenchent des cascades spécifiques d’événements au sein des cellules, aboutissant à la libération de substances chimiques par les astrocytes sur les neurones. Malgré la myriade de substances neurochimiques et de récepteurs correspondants dans le cerveau, ces molécules convergent vers un nombre relativement restreint d’effecteurs intracellulaires, mais chaque substance chimique possède une «signature» unique au sein de la cellule. Dans ce réseau vaste et complexe, notre compréhension de la spécificité de la signalisation pour chaque neurotransmetteur reste limitée.
Délimitation de la signalisation médiée par les astrocytes
Mené avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (MSCA), le projet ASTRALIS vise à étudier comment les astrocytes traitent les signaux neuromodulateurs au niveau cellulaire et au niveau du réseau. Comment la norépinéphrine génère-t-elle des signaux spécifiques au sein des astrocytes? La spécificité de la signalisation est-elle intrinsèque à la libération du neurotransmetteur lui-même, ou dépend-elle entièrement de mécanismes cellulaires tels que la distribution spatiale des récepteurs ou leur état «d’activation»? Les travaux se sont concentrés sur le cortex préfrontal, une zone associative du cerveau qui joue un rôle primordial dans les fonctions cognitives d’ordre supérieur telles que la prise de décision et la flexibilité comportementale. Des dysfonctionnements de cette zone du cerveau ont été associés à la dépression et à la schizophrénie. La stratégie expérimentale a impliqué une approche pluridisciplinaire avec des techniques génétiques, optiques et pharmacologiques de pointe, à la fois ex vivo et in vivo. Les chercheurs ont ainsi pu cibler spécifiquement les astrocytes et préciser la contribution de récepteurs spécifiques, ce qui leur a permis de comprendre en détail les subtilités de la signalisation des neurotransmetteurs dans le cerveau. Étant donné que de nombreux médicaments cliniques pour les troubles psychiatriques ciblent ces récepteurs, le projet a des implications profondes qui vont au-delà de la biologie fondamentale. «ASTRALIS jette les bases d’une avancée des connaissances actuelles sur le fonctionnement général des médicaments ciblant ces systèmes de neurotransmetteurs. Le projet offrira des informations précieuses pour le développement de thérapies améliorées», souligne Silvia Pittolo, titulaire d’une bourse de recherche MSCA.
Un aperçu sans précédent de la signalisation neurochimique dans le cerveau
Les résultats d’ASTRALIS ont remis en question les perceptions conventionnelles. Les chercheurs ont découvert que les récepteurs adrénergiques des astrocytes, généralement associés à la norépinéphrine, pourraient également être déclenchés par la dopamine, un neuromodulateur chimiquement apparenté(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Cette découverte – cohérente in vivo – a conduit les chercheurs à approfondir ce mécanisme de signalisation inattendu. «Cette nouvelle compréhension remet en question la spécificité de signalisation des neurotransmetteurs et nous incite à réexaminer l’interaction complexe entre les neuromodulateurs et les récepteurs, en particulier dans les astrocytes», souligne Silvia Pittolo.
Implications pour les neurosciences et les troubles neurologiques
Les résultats d’ASTRALIS dévoilent un niveau de complexité précédemment négligé dans la signalisation des RCPG, indiquant clairement que les fonctions d’importantes substances chimiques du cerveau telles que la dopamine et la norépinéphrine se chevauchent. En outre, ces travaux suggèrent que les astrocytes sont capables de détecter des signaux différents dans des régions corticales distinctes, ce qui remet en question la vision traditionnelle de l’homogénéité des astrocytes. «Les astrocytes apparaissent comme des acteurs dynamiques et spécifiques à une région dans la communication neuronale, avec de nouveaux rôles potentiels dans la santé et la maladie», souligne Silvia Pittolo. À l’issue du projet, on espère que cette meilleure compréhension des systèmes neuromodulatoires nous permettra d’approfondir notre compréhension des troubles psychiatriques dans lesquels ces substances chimiques cérébrales sont enchevêtrées, ouvrant ainsi la voie à des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Les efforts futurs se concentreront sur l’élucidation des fonctions de la dopamine et de la norépinéphrine qui se chevauchent, et sur l’élucidation des circuits cérébraux et des types de cellules impliqués. Cela sera essentiel pour clarifier le mode d’action de nombreux médicaments utilisés en clinique qui ciblent l’un ou les deux systèmes neuromodulateurs du cerveau.
