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ASTRocyte Adrenoceptors: Light on Intracellular Signaling

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Gli astrociti aiutano a svelare i misteri neurochimici del cervello

Il cervello comprende un’intricata rete di diversi tipi di cellule e sostanze neurochimiche. Come possiamo risolvere l’enigma di tale complessità?

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Gli astrociti sono cellule altamente interconnesse che ricoprono la superficie del cervello e svolgono una comunicazione bidirezionale con i neuroni, principalmente attraverso neurotrasmettitori o neuromodulatori. Queste sostanze di segnalazione si legano a recettori accoppiati a proteine G (GPCR) sugli astrociti e avviano cascate specifiche di eventi all’interno delle cellule, che culminano nel rilascio di sostanze chimiche dagli astrociti ai neuroni. Nonostante la miriade di sostanze neurochimiche e di recettori corrispondenti nel cervello, queste molecole convergono su un numero relativamente piccolo di effettori intracellulari, ma ogni sostanza chimica ha una «firma» unica all’interno della cellula. Di fronte a questa rete vasta e intricata, le cause della specificità di segnalazione per ciascun neurotrasmettitore sono ancora poco note.

Delineare la segnalazione mediata dagli astrociti

Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), il progetto ASTRALIS si è prefisso di studiare il modo in cui gli astrociti elaborano i segnali neuromodulatori a livello cellulare e di rete. In particolare, l’équipe di ricerca si è chiesta in che modo la noradrenalina generi segnali specifici negli astrociti, e se la specificità della segnalazione sia intrinseca al rilascio del neurotrasmettitore stesso o dipenda interamente da meccanismi cellulari come la distribuzione spaziale dei recettori o il loro stato di «attivazione». La ricerca ha concentrato l’attenzione sulla corteccia prefrontale, un’area associativa del cervello che riveste un’importanza fondamentale nelle funzioni cognitive di ordine superiore, come il processo decisionale e la flessibilità comportamentale, e le cui disfunzioni sono state collegate alla depressione e alla schizofrenia. La strategia sperimentale comprendeva un approccio multidisciplinare con tecniche genetiche, ottiche e farmacologiche all’avanguardia, sia ex vivo che in vivo. In tal modo, è stato possibile bersagliare specificamente gli astrociti e chiarire il ruolo di recettori specifici, nonché approfondire la complessità della segnalazione dei neurotrasmettitori nel cervello. Dal momento che tali recettori sono il bersaglio di numerosi farmaci clinici impiegati per patologie psichiatriche, il progetto ha profonde implicazioni che vanno oltre la biologia di base. «ASTRALIS getta le basi per migliorare le conoscenze attuali sul funzionamento più ampio dei farmaci che agiscono su questi sistemi neurotrasmettitoriali. Offrirà anche spunti preziosi per lo sviluppo di terapie migliori», sottolinea Silvia Pittolo, ricercatrice MSCA.

Approfondimenti rivoluzionari sulla segnalazione neurochimica nel cervello

I risultati di ASTRALIS hanno messo in discussione le convinzioni comuni. I ricercatori hanno infatti scoperto che i recettori adrenergici sugli astrociti, tipicamente associati alla noradrenalina, potrebbero essere attivati anche dalla dopamina, un neuromodulatore chimicamente correlato. La scoperta, rispecchiata anche negli esperimenti in vivo, ha condotto l’équipe ad approfondire questo inaspettato meccanismo di segnalazione. «Questa nuova conoscenza mette in discussione la specificità di segnalazione dei neurotrasmettitori e ci spinge a rivalutare l’intricata interazione tra neuromodulatori e recettori, in particolare negli astrociti», sottolinea Pittolo.

Implicazioni per le neuroscienze e i disturbi neurologici

I risultati di ASTRALIS svelano un livello di complessità precedentemente trascurato nella segnalazione dei GPCR, e indicano chiaramente che importanti sostanze chimiche cerebrali come la dopamina e la noradrenalina hanno funzioni sovrapposte. Il lavoro dimostra inoltre che gli astrociti sono in grado di rilevare segnali diversi in regioni corticali distinte, mettendo in discussione l’idea tradizionale dell’omogeneità degli astrociti. «Gli astrociti stanno emergendo come attori dinamici e specifici di una regione nella comunicazione neurale, e in futuro potrebbero svolgere nuovi ruoli per persone sane e malate», sottolinea Pittolo. La speranza è che una migliore comprensione dei sistemi neuromodulatori permetta, al termine del progetto, di approfondire le patologie psichiatriche in cui sono coinvolte queste sostanze chimiche cerebrali, aprendo la strada a strategie terapeutiche più efficaci. In futuro il progetto si occuperà di chiarire la sovrapposizione delle funzioni della dopamina e della noradrenalina, delucidando i circuiti cerebrali e i tipi di cellule coinvolti. Questi approfondimenti saranno fondamentali per chiarire la modalità d’azione di molti farmaci utilizzati nella prassi clinica, che hanno come bersaglio uno (o entrambi) di questi sistemi neuromodulatori cerebrali.

Parole chiave

ASTRALIS, cervello, astrociti, noradrenalina, neurotrasmettitori, dopamina, patologie psichiatriche, recettori accoppiati a proteine G

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