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ASTRocyte Adrenoceptors: Light on Intracellular Signaling

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Mysterien über die Neurochemie im Gehirn mit Astrozyten enthüllen

Im Gehirn sind verschiedene Zelltypen und Neurochemikalien komplex miteinander verwoben. Wie können wir das Enigma der Komplexität des Gehirns lösen?

Astrozyten sind stark vernetzte Zellen im Gehirn, die hauptsächlich über Neurotransmitter und Neuromodulation wechselseitig mit Neuronen kommunizieren. Diese Signalsubstanzen im Gehirn verbinden sich mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren auf den Astrozyten, wodurch eine spezifische Kaskade an Ereignissen in den Zellen angestoßen wird. Letztendlich werden Chemikalien von Astrozyten in die Neuronen freigegeben. Trotz der unzähligen Neurochemikalien und Rezeptoren im Gehirn nähern sich diese Moleküle in einer relativ kleine Anzahl an intrazellulären Effektoren an. Dennoch weist jede Chemikalie eine einzigartige „Signatur“ in der Zelle auf. Wie in diesem riesigen und komplizierten Netzwerk Signalspezifität für jeden Neurotransmitter entsteht, ist bisher unbekannt.

Durch Astrozyten vermittelte Signale abgrenzen

Das Projekt ASTRALIS wurde mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) durchgeführt mit dem Ziel, zu untersuchen, wie Astrozyten die neuromodulatorischen Signale auf zellulärer und Netzwerkebene verarbeiten. Wie entstehen durch Noradrenalin spezifische Signale innerhalb der Astrozyten? Ist die Signalspezifität mit der Freisetzung der Neurotransmitter selbst verbunden oder beruht sie vollständig auf zellulären Mechanismen wie der räumlichen Verteilung der Rezeptoren oder ihrem „Aktivierungsstatus“? Die Forschenden konzentrierten sich auf den präfrontalen Kortex, einen assoziativen Bereich im Gehirn, der für komplexere kognitive Funktionen wie die Entscheidungsfindung und Verhaltensflexibilität von entscheidender Bedeutung ist. Störungen in diesem Bereich hängen mit Depression und Schizophrenie zusammen. Im Projekt kam eine experimentelle Strategie mit einem multidisziplinären Ansatz mit modernsten ex-vivo- und in-vivo-Verfahren aus Genetik, Optik und Pharmakologie zum Einsatz. So konnten die Forschenden Astrozyten direkt untersuchen und den Einfluss spezifischer Rezeptoren klären. Sie erhielten dadurch detaillierte Erkenntnisse zu den Feinheiten der Signalübertragung mittels Neurotransmitter im Gehirn. Zahlreiche klinische Medikamente für psychische Erkrankungen wirken an diesen Rezeptoren, sodass die Projektergebnisse über grundlegende Biologie hinaus weitreichenden Einfluss haben. „ASTRALIS bildet den Grundstein für die Erweiterung des bestehenden Wissens zur breiteren Funktionsweise von Arzneimitteln, die auf diese Neurotransmittersysteme wirken. Die Erkenntnisse werden wichtig für die Entwicklung besserer Behandlungen sein“, erläutert die MSCA-Forschungsstipendiatin Silvia Pittolo.

Einzigartige Erkenntnisse zur neurochemischen Signalübertragung im Gehirn

Durch die ASTRALIS-Ergebnisse werden bekannte Auffassungen hinterfragt. Die Forschenden erkannten, dass Adrenorezeptoren auf Astrozyten, die meist mit Noradrenalin in Verbindung gebracht werden, auch durch den chemisch ähnlichen Neuromodulator Dopamin aktiviert werden könnten. Dieses Ergebnis zeigte sich konsistent bei in-vivo-Versuchen, sodass die Forschenden diesen unerwarteten Signalmechanismus genauer betrachteten. „Durch diese Ergebnisse hinterfragten wir die Signalspezifität der Neurotransmitter und analysierten erneut das komplexe Wechselspiel zwischen Neuromodulatoren und Rezeptoren, insbesondere an Astrozyten“, betont Pittolo.

Implikationen für die Neurowissenschaft und neurologische Erkrankungen

Die ASTRALIS-Forschenden haben eine bisher übersehene Komplexitätsschicht bei der Signalgebung mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren aufgedeckt, aus der eindeutig überschneidende Funktionen wichtiger Chemikalien im Gehirn wie Dopamin und Noradrenalin abgeleitet werden können. Die Forschenden vermuten auch, dass Astrozyten unterschiedliche Signale in einzelnen kortikalen Bereichen erkennen können, wodurch traditionelle Auffassungen der Homogenität von Astrozyten in Frage gestellt werden. „Astrozyten entpuppten sich als dynamische und bereichsspezifische Aspekte in der neuronalen Kommunikation, die neue Rollen bei Gesundheit und Krankheit spielen könnten“, betont Pittolo. Zum Abschluss des Projekts besteht die Hoffnung, dass das Verständnis psychischer Erkrankungen, bei denen Chemikalien im Gehirn aus dem Gleichgewicht sind, durch die neuen Erkenntnisse zu neuromodulatorischen Systemen ausgeweitet werden kann, um so wirksamere Behandlungsansätze aufzustellen. Bei kommenden Initiativen sollen die sich überschneidenden Funktionen von Dopamin und Noradrenalin untersucht werden, um die betroffenen Kreisläufe und Zelltypen im Gehirn zu bestimmen. So kann die Wirkung vieler Medikamente, die in der Praxis eingesetzt werden und in einem oder beiden dieser neuromodulatorischen Systemen wirken, klarer beschrieben werden.

Schlüsselbegriffe

ASTRALIS, Gehirn, Astrozyten, Noradrenalin, Neurotransmitter, Dopamin, psychische Erkrankungen, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

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