Astrocyty pozwolą odkryć tajemnice neurochemii mózgu
Astrocyty to wysoce połączone ze sobą komórki, które pokrywają mózg i biorą udział w dwukierunkowej komunikacji z neuronami, głównie za pośrednictwem neuroprzekaźników lub neuromodulatorów. Te substancje sygnalizacyjne mózgu wiążą się z receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR) na astrocytach i inicjują określone kaskady zdarzeń w komórkach, których kulminacją jest uwalnianie substancji chemicznych z astrocytów do neuronów. Pomimo niezliczonych substancji neurochemicznych i odpowiadających im receptorów w mózgu, cząsteczki te zbiegają się do stosunkowo niewielkiej liczby efektorów wewnątrzkomórkowych, jednak każda substancja chemiczna ma unikalną „sygnaturę” w komórce. W tej rozległej i skomplikowanej sieci nasze zrozumienie tego, w jaki sposób osiągana jest swoistość sygnalizacji dla poszczególnych neuroprzekaźników, pozostaje ograniczone.
Wyjaśnienie sygnalizacji, w której pośredniczą astrocyty
Projekt ASTRALIS, realizowany przy wsparciu programu działania „Maria Skłodowska-Curie” (MSCA), miał na celu zbadanie, w jaki sposób astrocyty przetwarzają sygnały neuromodulacyjne na poziomie komórkowym i sieciowym. W jaki sposób noradrenalina generuje określone sygnały w astrocytach? Czy swoistość sygnalizacji jest nierozerwalnie związana z uwalnianiem samego neuroprzekaźnika, czy też zależy całkowicie od mechanizmów komórkowych, takich jak przestrzenne rozmieszczenie receptorów lub stan ich „aktywacji”? Prace koncentrowały się na korze przedczołowej, asocjacyjnym obszarze mózgu, który ma ogromne znaczenie dla funkcji poznawczych wyższego rzędu, takich jak podejmowanie decyzji i elastyczność behawioralna. Dysfunkcje tego obszaru mózgu zostały powiązane z depresją i schizofrenią. Strategia doświadczalna obejmowała multidyscyplinarne podejście z wykorzystaniem najnowocześniejszych technik genetycznych, optycznych i farmakologicznych, zarówno ex vivo, jak i in vivo. Umożliwiło to badaczom celowanie w astrocyty i wyjaśnienie udziału określonych receptorów, dzięki czemu uzyskali szczegółowe zrozumienie zawiłości sygnalizacji neuroprzekaźników w mózgu. Jeśli wziąć pod uwagę, że wiele leków klinicznych stosowanych w chorobach psychicznych jest ukierunkowanych na te receptory, projekt ma głębokie implikacje wykraczające poza podstawową biologię. „ASTRALIS kładzie podwaliny pod rozwój istniejącej wiedzy na temat szerszego działania leków ukierunkowanych na te układy neuroprzekaźników. Zapewni to cenny wgląd w rozwój ulepszonych terapii” — podkreśla Silvia Pittolo, stypendystka programu MSCA.
Niezrównany wgląd w sygnalizację neurochemiczną w mózgu
Odkrycia ASTRALIS podważyły konwencjonalne postrzeganie. Naukowcy odkryli, że receptory adrenergiczne na astrocytach, zwykle związane z noradrenaliną, mogą być również wyzwalane przez chemicznie spokrewniony neuromodulator dopaminę. Odkrycie to — spójne in vivo — skłoniło naukowców do głębszego zbadania tego nieoczekiwanego mechanizmu sygnalizacyjnego. „Ta nowo odkryta perspektywa kwestionuje swoistość sygnalizacji neuroprzekaźników i skłania nas do ponownego przyjrzenia się skomplikowanej interakcji między neuromodulatorami i receptorami, szczególnie w astrocytach” — podkreśla Pittolo.
Implikacje dla neuronauki i zaburzeń neurologicznych
Wyniki badania ASTRALIS ujawniają wcześniej pomijaną warstwę złożoności sygnalizacji GPCR, wyraźnie wskazując na nakładające się funkcje ważnych substancji chemicznych w mózgu, takich jak dopamina i noradrenalina. Ponadto praca ta sugeruje, że astrocyty są zdolne do wykrywania różnych sygnałów w różnych regionach kory, co podważa tradycyjne poglądy na temat jednorodności astrocytów. „Astrocyty zaczynają być postrzegane jako dynamiczni i specyficzni dla regionu gracze w komunikacji neuronalnej, mają potencjalne nowe role dla zdrowia i choroby” — zauważa Pittolo. Jest nadzieja, że po zakończeniu projektu lepsze zrozumienie systemów neuromodulacyjnych pogłębi nasze zrozumienie chorób psychicznych, w które takie substancje chemiczne w mózgu są wplątane, i pozwoli przygotować drogę do bardziej skutecznych strategii terapeutycznych. Przyszłe wysiłki skupią się na rozwikłaniu nakładających się funkcji dopaminy i noradrenaliny, zwiększając zrozumienie obwodów mózgowych i biorących udział typów komórek. Będzie to miało kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia sposobu działania wielu leków stosowanych w klinikach, które są ukierunkowane na jeden lub oba te układy neuromodulacyjne mózgu.
Słowa kluczowe
ASTRALIS, mózg, astrocyty, noradrenalina, neuroprzekaźniki, dopamina, choroby psychiczne, receptory sprzężone z białkiem G.